摘要：目的 探讨卡介苗 （Bacille Calmette-Guérin，BCG） 膀胱灌注后形成前列腺坏死性肉芽肿性炎的机制， 以及与前列腺恶性肿瘤的鉴别诊断。方法 回顾性分析山东第一医科大学第一附属医院收治的 1例因膀胱癌行 BCG 膀胱灌注后确诊前列腺坏死性肉芽肿患者的病例资料。结果 该患者入院后检查总前列腺特异性抗原 （total prostate specific antigen，TPSA） 为 6.497 μg/L，游离前列腺特异性抗原 （free prostate-specific antigen，fPSA） 为 0.823 μg/L；白细胞计数为 3.13 × 109 /L。磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI） 示：前列腺内信号欠均匀，右侧外周带内见不规则斑片状T2压脂稍低信号，ADC局部呈稍低信号，DWI未见明 显高信号。前列腺穿刺活检提示病理为良性前列腺组织，间质急慢性炎细胞浸润，伴慢性坏死性肉芽肿性炎。 结论 相较于前列腺恶性肿瘤，前列腺坏死性肉芽肿患者的前列腺特异性抗原 （prostate specific antigen， PSA） 水平仅轻度升高，且MRI表现与前列腺恶性肿瘤有较为明显的区别，两种方式均能提供较为可靠的鉴别诊 断证据。前列腺坏死性肉芽肿形成机制可能与卡介苗在膀胱外直接接种相关。

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膀胱癌是我国最常见的泌尿生殖系统肿瘤之 一，依据膀胱癌的局部浸润深度，其病理分期可 分 为 非 肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌 （non muscle- invasive bladder cancer， NMIBC） 和 肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌 （muscle-invasive bladder cancer，MIBC），目前临 床上确诊膀胱癌的患者多为 NMIBC[1] ，包括原位 癌、非浸润性乳头状癌、肿瘤浸润黏膜固有层。经 尿道膀胱肿瘤切除术 （trans urethral resection of bladder tumor，TUR-BT） 是 NMIBC 最常用的治 疗手段，术后需要行膀胱灌注辅助治疗，减少肿瘤 复发的可能[1] 。膀胱灌注的药物主要包括化疗药物和 免疫治疗药物，前者以吡柔比星、吉西他滨为代表， 而卡介苗 （Bacillus Calmette- Guérin，BCG） 是免 疫治疗的代表药物[2] 。同时，由于灌注药物本身的毒 性，灌注治疗会产生不同程度的不良反应，卡介苗 尤为明显。本文报告了 1 例发生于 BCG 灌注术后， 前列腺部位出现坏死性肉芽肿性炎症的患者，在灌 注后出现前列腺特异性抗原 （prostate specific antigen，PSA）指标异常升高，前列腺磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI） 检 查 出 现 异 常 信 号，并且最终依靠前列腺穿刺活检明确诊断。该病 例提示 BCG 灌注对于前列腺组织的病理学诊断存在 一定程度的影响，鉴别诊断方法以及检查结果值得 进一步探究。

1 病例资料

患者，男，67岁，2021年 5月 20日因“PSA 异 常升高”入院。患者既往于2019年2月因发现尿液中 间断性出现黏膜样组织，无尿痛、肉眼血尿等自觉 症状，尿常规结果显示“镜下血尿阳性”，于 2019年 7月 29日在北京某医院行膀胱镜检查+经尿道膀胱肿 瘤切除术，术后病理示：高级别尿路上皮癌。患者 术后第 3周开始应用表柔比星行膀胱灌注治疗，每周 1次，共 2 次。术后第 5周起开始应用卡介苗膀胱灌 注治疗，初始每周 1 次，共 6 次；之后转为每 2 周 1 次，共 3 次；之后每月 1 次，持续至 2021 年 4 月。 患者自诉灌注治疗后伴尿频、尿急症状，低热，6 h 后逐渐减轻，1 d后基本恢复正常。患者每 3个月复 查一次膀胱 B超，每 6个月行一次膀胱镜检查，均未 见明显肿瘤复发征象。患者既往“前列腺增生”病 史 30 余年，自觉排尿费力，伴尿不尽感，夜尿 2 次 左右，未行系统诊治。患者于 2020 年 4 月复查发现PSA 升 高 ， 总 前 列 腺 特 异 性 抗 原 （total prostate specific antigen，TPSA） 值在 6 μg/L 左右。此次 入院查 TPSA：6.497 μg/L；fPSA：0.823 μg/L； 血白细胞计数为 3.13×109 /L。MRI显示：前列腺内 信号欠均匀，右侧外周带内见不规则斑片状 T2压脂 稍低信号 （图 1），ADC局部呈稍低信号，DWI未见 明显高信号 （图 2）。直肠指检未见明显局部肿块。 前列腺穿刺活检示：良性前列腺组织、间质急慢性 炎细胞浸润、伴慢性坏死性肉芽肿性炎症。患者抗 酸分枝杆菌检查结果均为阴性，荧光定量 PCR 检测 结核杆菌结果为阴性，未给予抗结核治疗；影像学 检查未见明显尿路梗阻表现，未行膀胱镜等内镜探 查。考虑患者前列腺炎症症状轻微，与患者沟通并 说明目前病情进展及预后，决定继续应用卡介苗灌 注，经口服药物改善前列腺增生症状后出院。

2 讨论 

依据 2020年全球癌症新发数及死亡例数统计数 据，膀胱癌的新发病例数排名第 12位[3] ，占所有新发 癌症数目的3%；死亡例数在所有癌症中排名第14位， 且男性患者的发病率及病死率均高于女性[4] 。由于吸 烟、感染等因素的影响，膀胱癌的发病率在我国也 是逐年上升。随着目前检查手段的普及以及居民健 康意识的提高，膀胱癌的早期发现率也在逐渐提高。 针对早期膀胱癌 （NMIBC阶段） 的治疗，TUR-BT 是首选方案[1] 。采用 TUR-BT 有两个目的，一是将 肉眼可见的肿瘤组织全部切除，二是对切除的肿瘤 进行病理诊断。但由于切除过程中可能存在残余肿 瘤组织，膀胱癌在术后极易出现肿瘤复发，且第 1年 复发率最高。膀胱癌 TUR-BT 术后复发主要分 3类 情况：新发膀胱恶性肿瘤；术中发生肿瘤细胞膀胱 内种植；术中肿瘤切除不彻底，切除面存在残留癌 组织。因此，肿瘤电切术后的患者均应建议行术后 辅助性膀胱灌注治疗[1] ，其目的是为了消除术后残余 肿瘤组织，预防或延长肿瘤复发及进展的时间。其 中，BCG 作为免疫灌注治疗最有效的药物，已经被 证明具有良好的抗肿瘤作用，适用于高危的 NMIBC 及原位癌，中危 NMIBC 属于相对适应证，而低危 NMIBC不推荐使用 BCG 灌注[5] 。另外，当患者存在 有以下情况不宜进行 BCG 膀胱灌注：MIBC；肿瘤 位于前列腺尿道，BCG 无法接触肿瘤面；存在艾滋 病、化疗、类固醇激素使用史等危及免疫系统的因 素；华法林等影响 BCG 与纤维连接蛋白连接的药物 使用史。 

不同于化疗药物的灌注，BCG 属于免疫治疗较 为成熟的药物，但关于其灌注治疗的确切作用机制 目前尚在研究中。有学者认为，BCG 灌注治疗中， 膀胱肿瘤细胞以及机体免疫系统起主要作用[6] 。在 BCG 灌注之后，活疫苗吸附于尿路上皮细胞，由于 癌基因突变的存在，吸附的活疫苗产生转变，引起 膀胱癌细胞中，包括主要组织相容性复合体Ⅱ类和 细胞间黏附分子-1 的上调表达以及多种细胞因子 （如白介素 6） 的分泌，促进宿主的免疫系统杀死肿 瘤细胞；同时，包括树突状细胞、巨噬细胞、淋巴 细胞在内的多种免疫机制也参与了 BCG 的抗肿瘤作 用。并且 BCG 本身的细胞毒性作用不仅能够引起免 疫细胞的激活和作用，同时还能够直接作用于癌细 胞自身[7] 。虽然目前很少有体内的相关研究证明 BCG 针对膀胱癌细胞的毒性作用，但已有的体外实验表 明，卡介苗对于某些膀胱癌细胞可以直接产生杀伤 作用，导致癌细胞死亡或者抑制癌细胞的增殖，其 中机制包括氧化应激反应、诱导细胞凋亡等[7] 。同 时，研究者还发现，部分 BCG 治疗无效的患者存在 程序性细胞死亡蛋白-配体 1高表达的现象，但对于 两者之间的相关性和影响机制，目前仍缺乏更为详细的研究。

相较于其他化疗药物的灌注，BCG 作为结核分 枝杆菌的减毒活疫苗，在灌注过程中出现不同程度 的不良反应更多。目前的报道中，BCG 灌注治疗的 不良反应主要有以下三类[8] ：①常见不良反应：>50% 的患者可能会出现膀胱炎、全身流感症状、血尿。 ②少见不良反应：<5%病例可出现发热、肉芽肿、 肺炎、肝炎、BCG 脓毒症、关节炎和关节痛、脓 肿、输尿管梗阻、膀胱挛缩、前列腺炎、附睾睾丸 炎等。③罕见不良反应：免疫复合性肾小球肾炎、 眼脉络膜炎、肾腺瘤、心毒性、化脓性淋巴结炎、 分枝杆菌动脉瘤、红斑狼疮、肌肉关节病、结核。

国外的一项研究报道显示，接受 BCG 灌注治疗 的患者中，5年内出现肉芽肿的比例约 30%，并且认 为肉芽肿和炎性因子可以作为预后的阳性标志物， 在肉芽肿和炎性因子呈阳性的治疗患者中，术后肿 瘤复发的比例相对于阴性组更低，它们的缺失提示 肿瘤复发和进展的风险较高[9] 。但关于肉芽肿形成的 原因，目前尚未形成统一的意见，存在一种观点认 为是由于 BCG 膀胱外直接接种引起的。SHIMURA 等[10] 报告了 1例阴囊皮肤肉芽肿的病例，其病理最终 证实为上皮样肉芽肿坏死，并在抗结核治疗下逐渐 消退，报道认为该患者排尿困难而出现的尿液滴落 是引起 BCG 种植的最可能因素。EGUIBAR 等[11] 也 报告了 1例 BCG 灌注后形成阴茎肉芽肿的病例，其 病理结果也为坏死性肉芽肿。报告显示，病例产生 肉芽肿的部位，大多为容易在灌注中发生 BCG 播种 的区域，这些均提示着肉芽肿的形成与 BCG 的直接 播种息息相关。另一方面，肉芽肿形成的部位并非 仅存在于前列腺、阴茎等容易接触灌注药物的器 官。结核全身中毒样症状，以及肉芽肿性肝炎、肺 炎同样也是 BCG 灌注治疗的不良反应，这可能是因 为 BCG 灌注过程中灭活病毒入血后发生血行播散的 结果。在肉芽肿形成过程中，直接播种的概率要更 大一些。总体而言，BCG 免疫治疗仍属于非特异性 免疫作用，因此，针对 BCG 灌注治疗机制的研究， 可能会有助于提高 BCG 治疗的特异性，减少不良反 应的发生。

本案中的病例在确诊之前曾出现 PSA 水平的轻 度升高以及磁共振 T2WI的异常信号，前列腺恶性肿 瘤不能排除。因此在之后的诊疗中对患者进行了前 列腺穿刺活检明确诊断，并且最终的病理学诊断为 坏死性肉芽肿性炎。该患者前列腺 MRI 成像提示， T2WI外周带呈现散在分布的低信号区，在 DWI上 未见明显高信号强度，这与标准的前列腺癌 MR成像 （外 周 带 T2WI 通 常 为 低 信 号 ， DWI 通 常 为 高 信 号[12）] 存在一定的差异。同时患者的 PSA 指标升高 程度较小 （TPSA 正常值应小于 4 ng/mL，TPSA> 10 ng/mL 需行前列腺穿刺明确诊断），且 TPSA/ fPSA 比值 （当 TPSA 在 4~10 ng/mL之间，fPSA/ TPSA 以 0.18 为界） 未见升高，这些穿刺前的实验 室检查以及影像学检查对于疾病的鉴别诊断存在一 定意义，但具体的相关性仍需更大的临床数据来说 明。陆超等[13] 也报道告了 1例相似病例，患者直肠指 检示前列腺右侧叶明显变硬，PSA 21 ng/mL，fPSA/PSA 0.07，MRI示前列腺弥漫异常信号，右侧 叶更明显，行前列腺穿刺活检示前列腺左、右叶肉 芽肿性前列腺炎。但报道中并未提及该患者具体 MRI 信号强度。在治疗上，目前主流的观点认为， 在未发现明确的结核感染证据之前，单纯的炎性肉 芽肿无需抗结核和抗感染治疗。

通过相关文献的复习，目前较多学者认为肉芽 肿的形成与卡介苗的直接播种相关。在本例病患的 病理结果中，抗酸分枝杆菌染色及荧光染色均为阴 性，荧光定量 PCR 检测结核杆菌结果为阴性，并不 符合结核杆菌播种感染的解释，因此有另一种猜想 认为可能是由于多次药物灌注治疗刺激导致炎性肉 芽肿的形成。并且肉芽肿和炎性反应的出现，能在 一定程度上体现肿瘤复发和进展的可能。当然，肉 芽肿形成的准确机制，目前仍需要更为庞大数量的 案例来完善研究。

在此病例中，由于患者并没有明确的结核感染 指标，因此并未给予该患者抗结核治疗，但由于该 类患者的检验结果与前列腺恶性肿瘤存在一定程度 的相似性，加之患者本身患有膀胱恶性肿瘤病史， 给患者本人及家属造成了心理负担。另外，有关肉 芽肿形成机制的探讨，说明结核菌素存在播散种植 的可能，行前列腺穿刺活检可能会引起结核菌素在 其他部位的感染，提示穿刺术前鉴别诊断证据的重 要性。因此，有关此类型患者的确诊以及同前列腺 恶性肿瘤进行鉴别诊断的问题，都值得本课题组进 一步探讨与研究。由于该病例在影像学表现和 PSA 数值上同前列腺恶性肿瘤的差异，提示此类患者可 以依据术前检查的异常程度进行分级，用于临床医 生和患者判断行前列腺穿刺活检的必要性，在减轻 患者痛苦、降低患者的心理负担上存在研究意义， 但这一结论目前仍需要更多的临床案例去证实。

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