收稿日期：2024-05-25 接受日期：2024-05-25 出版日期：2024-05-25 发布日期：2024-05-25
通讯作者： 双卫兵,山西医科大学第一临床医学院，太原030001
作者简介： 李进帅 . 周慧宇 . 吕定阳 . 崔帆 . 文杰,山西医科大学 第一临床医学院，太原 . 贾莫涵,山西医科大学 第一临床医学院，太原 .
基金资助：山西省科普宣传专项(202304091001018)，项目负责人： 双卫兵
中图分类号：R737.11
文献标识码：A
文章编号：1674-7410(2024)02-0007-11
DOI：10.20020/j.CNKI.1674-7410.2024.02.02
暂无相关信息！
[1]SUNG H,FERLAY J,SIEGELRL,et al.Global cancerstatistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J].CA:Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.
[2]HSIEH JJ,PURDUE MP,SIGNORETTI S,et al.Renalcell carcinoma [J].Nat Rev Dis Primers,2017,3:17009.
[3]CAPITANIO U,BENSALAHK,BEX A,et al.Epidemiologyof renal cell carcinoma[J].Eur Urol,2019,75(1):74-84.
[4]MESKAWI M,SUNM,TRINH QD,et al.A reviewof integrated staging systems for renal cell carcinoma[J].Euro Urol,2012,62(2):303-314.
[5]MCDERMOTT DF,REGAN MM,CLARK JI,et al.Randomized phase Ⅲ trial of high-dose interleukin-2 versussubcutaneous interleukin-2 and interferon in patients withmetastatic renal cell carcinoma [J].J Clin Oncol,2005,23(1)133-141.
[6]PEREZ-HERRERO E,FERNANDEZ-MEDARDE A.Advanced targeted therapies in cancer:drug nanocarriersthe future of chemotherapy [J].Eur J Pharm Biopharm,2015,93:52-79.
[7]DING Y,CHOWDHURY GG,F00 SSB,Bibliometric cartography of information retrieval research by using co-word analysis [J].Inform Process Manag,2001,37(6):817-842.
[8]BRANDT JS,HADAYA O,SCHUSTER M,et al.Abibliometric analysis of top-cited journal articles in obstetrcsand gynecology [J].JAMANetw Open,2019,2(12):e1918007.
[9]DEVOS P,MENARD J.Bibliometric analysis of researchrelatingto hypertension reported over the period 1997-2016 [J]J Hypertens,2019,37(11):2116-2122.
[10]PATEL PA,PATEL PN,BECERRA AZ,et alBibliometric analysis of the 100 most-disruptive articles inophthalmology [J].Clin Exp Ophthalmol,2022,50(6):
690-695.
[11]WANG S,ZHOU H,ZHENG L,et al.Global trends inresearch of macrophages associated with acute lung injuryover past10 years:a bibliometric analysis [J].Front Immunol,2021,12:669539.
[12]SABE M,PILLINGER T,KAISER S,et al.Half acentury of research on antipsychotics and schizophrenia:ascientometric study of hotspots,nodes,bursts,and trends [J].Neurosci Biobehav Rev,2022,136:104608.
[13]WU z,CHENG K,SHEN Z,et al.Mapping knowledgelandscapes and emerging trends of sonodynamic therapy;abibliometric and visualized study [J].Front Pharmacol,2023,
13:1048211.
[14]NORUZI A,GHOLAMPOUR B,GHOLAMPOUR s,et al.Current and future perspectives on the COVID-19vaccine:a scientometric review [J].J Clin Med,2022,11(3): 750.
[15]CHENG K,GUO Q,SHEN Z,et al.Bibliometric analysisof global research on cancer photodynamic therapy:focus onnano-related research [J].Front Pharmacol,2022,13:927219.
[16]CHEN C.Science mapping:a systematic review of theliterature [J].JDIS,2017,2(2):1-40.
[17]DENG P,WANG S,SUN X,et al.Global trends inresearch of gouty arthritis over past decade;a bibliometricanalysis [J].Front Immunol,2022,13:910400.
[18]CHENG K,ZHANG H,GUO Q,et al.Emerging trendsand research foci of oncolytic virotherapy for central nervoussystem tumors;a bibliometric study [J].Front Immunol,
2022,13:975695.
[19]ROLDAN-VALADEZ E,SALAZAR-RUIZ SY,IBARRA-CONTRERAS R,et al.Current concepts on bibliometrics:a brief review about impact factor,eigenfactor score,citescore,SCImago journal rank,source-normalised impact per paper,H-index,and alternative metrics [J].Ir J Med Sci,2019, 188(3):939-951.
[20]GOBBO S,EBLE JN,GRIGNON DJ,et al.Clear cellpapillary renal cell carcinoma;a distinct histopathologic andmolecular genetie entity[J].Am J Surg Pathol,2008,32(8): 1239-1245.
[21]HIRSCH JE.An index to quantify an individual's scientific research output [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2005, 102(46):16569-16572.
[22]JONES T,HUGGETT S,KAMALSKI J.Finding a waythrough the scientific literature:indexes and measures [J].World Neurosurg,2011,76(1-2):36-38.
[23]wU Q,HUANG G,WEI W,et al.Molecular imaging ofrenal cell carcinoma in precision medicine [J].Mol Pharm, 2022,19(10):3457-3470.
[24]KARIVEDU V,JAIN AL,ELUVATHINGAL,TJ,et al.Role of positron emission tomography imaging in metabolicallyactive renal cell carcinoma [J].Curr Urol Rep,2019, 20(10):56.
[25]CHOw WH,DONG LM,DEVESA SS.Epidemiologyand risk factors for kidney cancer [J].Nat Rev Urol,2010, 7(5):245-257.
[26]ZHOU H,CUI F,LV D,et al.Top 100 most-citedarticles on renal cell carcinoma:a bibliometric analysis [J]Medicine(Baltimore),2023,102(6):e32926.
[27]CHEN C.Hindsight,insight,and foresight:a multi-levelstructural variation approach to the study of a scientific field [J].Technol Anal Strateg,2013,25(6):619-640.
[28]MAHER ER.Hereditary renal cell carcinoma syndromes:diagnosis,surveillance and management [J].World J Urol, 2018,36(12):1891-1898.
[29]KAELIN WG.The von Hippel-Lindau tumour suppressorprotein:O2 sensing andcancer [J].Nat Rev Cancer,2008, 8(11):865-873.
[30]MOTZER RJ,MCCANN L,DEEN K.Pazopanib versussunitinib in renal cancer [J].N Engl J Med,2013,369(20):1970.
[31]RAVAUD A,MOTZER RJ,PANDHA HS,et al.Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma afternephrectomy [J].N Engl J Med,2016,375(23):2246-2254.
[32]PAL K,MADAMSETTY Vs,DUTTA SK,et alSynchronous inhibition of mTOR and VEGF/NRP¹axisimpedes tumor growth and metastasis in renal cancer [J].NPJ Precis Oncol,2019,3:31.
[33]POSADAS EM,LIMVORASAK S,FIGLIN RA.Targetedtherapies for renal cll carcinoma [J].Nat Rev Nephrol, 2017,13(8):496-511.
[34]RYAN Cw,TANGEN C,HEATH EI,et al.EVEREST:everolimus for renal cancer ensuing surgical therapy-a phaseⅢ study (SWOG S0931,NCT01120249)[J].J Clin Oncol, 2022,40(17-suppl):LBA4500.
[35]MAJO s,COURTOIS s,SOULEYREAU W,et al.Impactof extracellular matrix components to renal cell carcinomabehavior [J].Front Oncol,2020,10:625.
[36]WINER A,ADAMS S,MIGNATTIP.Matrix metalloproteinaseinhibitors in cancer therapy:turning past failures into futuresuccesses [J].Mol Cancer Ther,2018,17(6):1147-1155.
[37]ONYEISI JOS,LOPES CC,GOTTE M.Syndecan-4 as a pathogenesis factor and therapeutic target in cancer [J] Biomolecules,2021,11(4):503.
[38]HUANG Y,SUN H,GUO P.Research progress of tumor microenvironment targeted therapy for clear cll renal cellcarcinoma [J].Cancer Control,2023,30:10732748231155700.
[39]GOK YAVUZ B,GUNAYDIN G,GEDIK ME,et alCancer associated fibroblasts sculpt tumour microenvironmentby recruiting monocytes and inducing immunosuppressivePD-1+TAMs [J].Sci Rep,2019,9(1):3172.
[40]XUAN Z,CHEN C,TANG W,et al.TKI-resistant renalcancer secretes low-level exosomal miR-549a to induceWascular permeability and angiogenesis to promote tumormetastasis [J].Front Cell Dev Biol,2021,9:689947.
[41]GRANGE C,TAPPARO M,COLLINO F,et al.Microvesicles released from human renal cancer stem cellsstimulate angiogenesis and formation of lung premetastaticniche [J].Cancer Res,2011,71(15):5346-5356.
[42]PEER D,KARPJM,HONG S,et al.Nanocarriers as anemerging platform for cancer therapy [J].Nat Nanotechnol, 2007,2(12):751-760.
[43]ORDIKHANI F,KASINATH V,UEHARA M,et alSelective trafficking of light chain-conjugated nanoparticlesto the kidney and renal cell carcinoma [J].Nano Today,
2020,35:100990.
[44]FUJⅢI H,SHIN-YA M,TAKEDA S,et al.Cycloamylose-nanogel drug delivery system-mediated intratumorsilencing ofthe vascular endothelial growth factor regulates neovascularizationin tumor microenvironment [J].Cancer Sci,2014,105(12): 1616-1625.
[45]EL-SONBATY S,KANDIL EI,HAROUN RAH.Assessmentof the antitumor activity of green biosynthesized zinc nanoparticlesas therapeutic agent against renal cancer in rats [J].BioTrace Elem Res,2023,201(1):272-281.
[46]YONGVONGSOONTORN N,CHUNG JE,GAO SJ,et al.Carrier-enhanced anticancer efficacy of sunitinib-loadedgreen tea-based micellar nanocomplex beyond tumor-targeteddelivery[J].ACS Nano,2019,13(7):7591-7602.
[47]HE H,MAGI-GALLUZZI C.Epithelial-to-mesenchymaltransition in renal neoplasms [J].Ady Anat Pathol,2014,21(3):174-180.
[48]HARADA K,MIYAKE H,KUSUDA Y,et al.Expression of epithelial-mesenchymal transition markers inrenal cell carcinoma:impact on prognostic outcomes in patientsundergoingradical nephrectomy [J].BJU Int,2012,110(11PtC):E1131-E1137.
[49]RINI BI,PLIMACK ER,STUSV,etal.Pembrolzumab(pembro)plus axitinib (axi)versus sunitinib as first-line therapy formetastatic renal cell carcinoma(mRCC):outcomes in thecombined IMDC intermediate/poor riskandsarcomatoidsubgroupsof the phase 3 KEYNOTE-426 study [J].J Clin Oncol, 2019,37(15-suppl):4500.
李进帅,周慧宇,吕定阳,等.肾癌靶向治疗研究热点与前沿的文献计量学分析[J].泌尿外科杂志(电子版),2024,16(02):7-17.DOI:10.20020/j.CNKI.1674-7410.2024.02.02.
暂无相关信息！
肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，2020年肾癌新发病例超过40万，死亡病例超过17万，且发病率和死亡率仍在不断上升[1-3]。对于局限性肾癌，肾部分或根治性切除术仍是首选。然而，许多患者在诊断早期已出现转移[4]。过去使用高剂量白细胞介素-2与干扰素-α的免疫治疗是治疗转移性肾癌(metastaticrenal cell carcinoma,mRCC)唯一可行的选择，但严重的毒副反应和低反应率限制其在患者中的应用[5]。随着精准医疗和分子生物学的发展，靶向治疗成为治疗mRCC的重要手段。靶向治疗旨在阻断参与肿瘤生长和进展的特定信号转导途径或相关蛋白，即在肿瘤组织中过度表达或发生突变的分子靶点[6]。目前，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factorVEGF)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin,mTOR)、程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)等已被证明可作为治疗mRCC的有效靶点。靶向药物在mRCC患者中疗效显著,可明显延长其无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期[2]。而文献计量学研究致力于文献的定量研究，基于数据库和文献的特征评估科学档案的发展趋势，并揭示重点研究方向，为指导实验策略和资助决策提供有效依据[7]。目前，文献计量学已应用于妇产科、心血管内科和眼科等多个领域，但在肾癌领域中应用较少[8-10]。因此，对肾癌靶向治疗领域进行定量分析具有重要意义。本研究旨在通过文献计量学研究展示肾癌靶向治疗领域的现状、热点和前沿，为探索新的靶向策略提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源与检索方法
1.2 文献计量学分析
2 结果
2.1 文献总体情况
2.2 核心期刊分析
2.3 国家/地区分析
2.4 机构分析
2.5 作者分析
2.6 研究热点与前沿分析
3 讨论
3.1 肾癌靶向治疗相关期刊、作者、国家/地区、机构 分析概述
3.2 研究热点
3.2.1 血管生成
3.2.2 TME
3.2.3 靶向药物释放系统
3.3 研究前沿
3.1肾癌靶向治疗相关期刊、作者、国家/地区、机构分析概述 近年来，随着精准医学与分子生物学的发展，肾癌靶向治疗越来越受到人们的关注。因此，有必要对该领域的研究成果进行阶段性总结和分析，为探索新的靶向策略提供参考。本研究所使用的数据来源于WoSCC,该数据库包括超21100种同行评审的高质量学术期刊和250多个学科领域的文献。该数据库被认为是最适合进行文献计量分析的在线数据库[15]。研究中采用CiteSpace软件分析合作网络和共同引用网络，以揭示科学知识的结构、规律和分布，并全面概述研究情况[16]。在分析中，BC指标被用来衡量节点在网络中的中心性，即连接到网络中其他节点的路径中间的一个节点的程度[13]。此外，研究还采用R软件进行作者和国家/地区之间的合作可视化。Np与Nc是文献计量学研究的主要分析指标，Np通常用于量化研究的生产能力，Nc可反应研究影响力[17]。本研究采用线性拟合和指数拟合来探索Np与年份间的关系，并使用Pearson相关系数评估Np与Nc间相关性的显著性。结果显示，Np及Nc整体呈增加趋势，Np与Nc显著正相关，这表明肾癌靶向治疗研究一直是人们关注的焦点，且进展迅速。研究主题领域结果表明，肿瘤学、药理学、生物化学与生物分子学这3个领域为该研究的主要主题领域。生物化学与生物分子学、基因组学等基础研究为发现新的靶点理论奠定基础。而药理学研究为靶向药物的作用机制提供理论依据。期刊分析能够帮助研究人员全面掌握其研究领域的核心期刊，以便快速查找相关文献和数据，并选择适合投稿的期刊[18]。期刊的IF来源于期刊引证报告，被广泛认为是衡量期刊质量和影响力的重要指标[19]。结果显示，Cancers、International Journal ofMolecular Science、Frontiers in Oncology是发表肾癌靶向治疗研究最主要的期刊。这3个期刊均来自瑞士，且为关注肿瘤领域的核心期刊。该领域相关期刊主要分布在美国、英国、瑞士等国家。其他国家有必要加强国际期刊的建设，促进不同国家研究者建立更有效的科学交流与合作。最有影响的研究人员是来自印第安纳大学的CHENG L,其主要研究泌尿系统肿瘤分子病理学。其高度被引用的文章描述了透明细胞乳头状RCC的细胞遗传学和免疫组织学特征，以及该疾病与终末期肾脏疾病的关系[20]。H-index由物理学家乔治·赫希提出，用于衡量研究人员的学术产出数量与质量[21]。1名研究者的H指数是指在一定期间内其发表的论文至少有H篇的被引频次不低于H次[22]。来自瑞典乌普萨拉大学的TOLMACHEV V和ORLOVAA的Nc及和H-index均高于CHENG L,且两者合作最为密切，其主要研究肿瘤分子成像。肾癌作为代谢性疾病，其多种特殊代谢特征可用于代谢成像。核医学分子成像将放射性核素的高灵敏度与结构成像的高分辨率结合，有助于可视化肾癌的代谢过程和特异性靶点，从而更准确地为肾癌的诊断、分期、预后预测和疗效评估提供支持[23]。氟代脱氧葡萄糖是最常用的代谢成像示踪剂，对判断肾癌术后的复发和转移情况具有重要价值[24]。本研究还使用普莱斯定律来确定核心作者的数量。根据普莱斯定律，该领域283名核心作者的出版物数量占总数的3%,低于普赖斯定律中50%的指标。显然，该领域活跃的核心作者数量相对较少，该研究群体的文章产出需进一步提高。出版物在不同国家和地区的产出分布不均匀，北美洲、亚洲、欧洲的产出较高，而南美洲和大洋洲相对较低。除了经济因素，这一现象可能与北美洲和欧洲等地区肾癌的高发病率有关[25]。美国在Np、BC、Nc均排名第1,且与中国、意大利等国合作密切。值得注意的是，大多机构都集中在大学或研究中心，很少在医院。不同国家间机构的国际合作需进一步提升，当前多为国内机构间的合作。美国斯隆凯特琳癌症中心的研究产出最高，这可能与MOTZER RJ对RCC的高质量研究有关。美国在该领域取得显著的成就，可能与美国推行的人类基因组计划和癌症基因组图谱等项目有关。这些项目为癌症研究带来大量资金注入，推动TC研究的进步。3.2研究热点 参考文献共被引分析可确定研究领域的研究重点。研究发现被引用的参考文献中临床研究，特别是随机对照试验(randomized controlledtrial,RCT)占较高比例，这可能由于临床医师更倾向发表临床数据。RCT被认为是医学研究最高水平的证据，而试验的进行需要不同国家、机构和研究者间的密切合作[26]。有研究显示，对数似然比算法在唯一性和覆盖性方面表现最佳，因此，本研究使用该算法确定聚类名称[27]。聚类分析显示，辅助治疗、TME、血管生成等是研究重点。此外，关键词作为概述研究主题最具代表性的词语，其聚类分析能够直观的反应研究方向构成[13]。聚类分析显示肾细胞癌、肿瘤扩散、靶向药物释放系统等均为研究重点。由于篇幅限制，本研究仅讨论血管生成、TME、靶向药物释放系统几个热点。3.2.1血管生成 抑癌基因Von Hippel-Lindau(VHL)是透明肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)最常见的突变基因。VHL基因缺失或突变导致会缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)过表达，从而激活VEGF基因，诱导血管生成，最终促进肿瘤生长和转移[28-29]。因此，血管生成信号 通路成为肾癌治疗的重要靶点。针对此靶点，临床上有两类药物，一类药物是靶向血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitors,TKI)。其中舒尼替尼和帕唑帕尼已被批准用于mRCC的一线治疗[30]。另一类药物是靶向VEGF的单克隆抗体贝伐单抗。TKI的主要治疗相关不良事件(adverse events,AE)包括手足皮肤反应、高血压和肝酶升高[31]。贝伐单抗在Ⅲ期试验中显示出改善的PFS,但缺乏长期生存获益的证据[32]。卡博替尼和仑伐替尼最近才被批准上市，相关研究较少，其多用于二线治疗，即在患者经历其他治疗方法后，肿瘤仍然进展或复发时使用。mTOR是磷脂酰肌醇-3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路的重要调控因子，也可增加HIF、VEGF的产生而刺激血管生成[33]。两种mTOR抑制剂也已被批准，替西罗莫司作为一线治疗和依维莫司作为VEGFR抑制剂治疗无效后的二线治疗。在Ⅲ期试验中，与安慰剂相比，依维莫司显示出改善无复发生存率的趋势，但黏膜炎、高甘油三酯血症和高血糖等AE的发生率也升高[34]。美国食品和药物管理局目前已批准12种靶向药物用于mRCC的一线与二线治疗，见表4。3.2.2 TME TME一直是该领域的热点。TME主要由肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞等组成，通过靶向TME的各种成分可抑制肿瘤的生长侵袭和免疫逃逸。肿瘤细胞外基质(extracellular matrix,ECM)成分如纤维连接蛋白1、层粘连蛋白和IV型胶原等均可促进肿瘤细胞增殖和侵袭。MAJO等[35]发现I型胶原蛋白或纤维连接蛋白1的高表达与ccRCC患者生存率降低密切相关。I型胶原蛋白能够上调金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达，这两种酶可降解基底膜，参与癌细胞侵袭和转移的形成[36]。多配体蛋白聚糖4是一种跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，参与细胞的粘附、迁移和增殖。有研究发现，曲妥珠单抗和帕尼单抗可降低多配体蛋白聚糖4的表达，从而抑制肿瘤增殖[37]。此外，肿瘤细胞还可诱导巨噬细胞分化为M2型，并分泌转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)。TGF-β诱导正常成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞，其分泌的细胞因子可促进肿瘤细胞转移[38]。同时，TGF-β还可通过PD-1轴发挥免疫抑制作用，增强肿瘤转移能力和EMT[39]。因此，肿瘤相关成纤维细胞也是RCC治疗的重要靶点。外泌体通过自分泌和旁分泌的方式，在细胞稳态和细胞信号转导中发挥重要作用。XUAN等[40]研究发现TKI耐药的ccRCC中miR-549a的表达水平低于敏感细胞，miR-549a可通过外泌体递送至血管内皮细胞，抑制HIF及下游VEGF的表达，从而抑制血管生成，抑制肿瘤增殖。另一项研究发现在转移性ccRCC患者中，癌症干细胞来源的外泌体可增强ccRCC细胞的增殖并促进肺转移[41]。目前，靶向TME的研究主要集中于临床前研究和小样本临床试验，未来的研究应纳入更大的样本量和多样化群体，从而产生更可靠的医学证据来支持临床转化。3.2.3靶向药物释放系统 近年来，基于纳米载体的间接靶向药物释放系统在肾癌治疗领域显示出巨大潜力。间接靶向利用肿瘤细胞表面过度表达或专一表达的分子靶标，通过纳米载体精确递送药物。而纳米载体可保护药物免受降解，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，有效载荷和溶解度，最大程度减少全身毒性和副反应[6]。纳米载体利用肿瘤的高渗透长滞留效应可实现被动靶向，提高肿瘤组织药物浓度。而主动靶向通过在纳米载体表面连接靶向基团，可实现更精准的靶向[42]。一些研究已经展现了纳米载体在RCC治疗中的应用前景。ORDIKHANI等[43]设计的轻链偶联纳米颗粒能够识别RCC中的megalin靶点，通过携带造影剂或药物实现RCC的诊断和治疗。FUJII等[44]设计的一种含有精胺基团的环直链淀粉一纳米凝胶靶向药物释放系统，通过递送VEGF特异性siRNA从而抑制小鼠RCC的生长。EL-SONBATY等[45]合成的锌纳米颗粒通过减少肿瘤细胞浸润和增加肿瘤细胞凋亡，对硝基三乙酸铁诱导的RCC大鼠表现出抗肿瘤活性。还有研究显示，装载舒尼替尼的胶束纳米复合物在RCC治疗中的表现优于口服和(或)静脉注射舒尼替尼，表现为更低的毒性和更强抗癌作用[46]。3.3研究前沿 突发检测用于检测一段时间内出现激增的关键词，这通常被认为是研究前沿随时间推移的指标[15]。本研究主要关注持续到2022年的主题，这些主题在未来可能持续处于爆发状态。可以看出，持续到2022年的突发热点为EMT、ICIs、肿瘤侵袭和转移等。EMT是指癌细胞利用的胚胎发育过程，上皮细胞失去极性并获得间充质表型和形状，细胞运动性和迁移能力增强，导致肿瘤浸润和远处转移[47]。该过程涉及细胞粘附连接的破坏和基因表达的改变。肿瘤缺氧环境诱导HIF的产生，同时刺激EMT的启动。上皮细胞黏附分子E-钙粘蛋白的丢失和E-钙粘蛋白阻遏物如Slug、Snail、ZEB和Twist转录因子的上调促进了肿瘤的扩散[47]。对116例RCC患者进行多变量分析显示，肿瘤中簇集素、Twist转录因子和C反应蛋白表达水平可独立预测疾病的无复发生存率[48]。既往研究认为EMT的诱导剂、调节剂、效应剂可能成为药物研发的潜在靶点，然而，临床前及临床早期数据显示这颇具挑战性。ICIs是人源化单克隆抗体，包括抗PD-1(纳武单抗和帕博利珠单抗)、抗PD-L1(阿维鲁单抗和阿替利珠单抗)和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(伊匹单抗)。ICIs与关键的免疫检查点蛋白结合，通过激活T细胞促进免疫介导的肿瘤杀伤。目前，只有帕博利珠单抗被批准用于中高风险ccRCC的辅助治疗。为解决mRCC患者的耐药问题和单药疗法的局限性，TKI与ICIs联合治疗成为mRCC治疗的主流方向。最近一项Ⅲ期试验纳入了861例既往未经治疗的mRCC患者，随机给予阿昔替尼加帕博利珠单抗联合治疗和舒尼替尼单药治疗[49]。研究结果显示，联合治疗组的PFS显著高于单药治疗组(15.1 ws.11.1),联合治疗使进展或死亡的风险降低了47%。但仍需要进一步的观察和研究来更好地了解和管理药物的相互作用和不良反应，以确保患者的安全和治疗耐受性。本研究存在一些局限性。本仅检索WoSCC,未参考其他数据库如PubMed、Scopus和Embase,限制了研究的全面性。尽管WoSCC包含高质量的研究，但本研究仅选择原始研究与综述，选择偏倚难以避免。文章的被引频次只是一个量化指标，无法反映文章的质量。Citespace无法分析文章的全文，可能会忽略一些信息。不同作者名字的缩写可能相同，以及参考文献的不同版本，这可能会造成分析不准确，但大多数数据仍是可靠的。综上所述，本项文献计量分析为TC的研究趋势，为相关热点及新兴前沿提供了重要的见解。本研究为寻求合作者的研究人员提供了有用的资源，并为未来研究提供参考。
暂无相关信息！
暂无相关信息！