摘要：以往局部晚期前列腺癌(locally advanced prostate cancer,LAPC)治疗经验为传统内分泌治疗,随着恩杂鲁胺等新型内分泌药物的问世,现阶段临床先给予LAPC患者新辅助治疗,再采用前列腺根治性切除术,这一方式成为新的治疗方案。本文报告1例采用恩杂鲁胺联合雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)行新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormonal therapy,NHT)的病例。患者男,61岁,因体检发现前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)升高2 d入院,PSA为1 960 ng/ml。磁共振成像示前列腺病灶累及双侧精囊腺,邻近膀胱壁受累,伴有盆腔多发淋巴结转移。穿刺确诊为前列腺癌(prostate cancer,PCa),前列腺癌格利森评分4+4=8分,分期为T4N1M0。患者采用恩杂鲁胺联合戈舍瑞林3个月后,行前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET-CT)示,在PCa内分泌治疗中,前列腺病灶累及左侧精囊腺,PSMA高表达,两侧髂血管旁多发淋巴结转移,右侧髂总血管旁淋巴结PSMA高表达,未见远处转移。后行根治性前列腺切除术。恩杂鲁胺联合ADT作为NHT,为患者赢得了手术条件。 

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局部晚期前列腺癌(locally advanced prostatecancer,LAPC)易转移和复发。前列腺癌(prostatecancer,PCa)新辅助治疗是指在行前列腺根治术(radical prostatectomy,RP)前或RP放疗前采用的辅助性治疗，主要包括新辅助内分泌治疗(neoadjuvantendocrine therapy,NHT)及NHT联合化学治疗等。新辅助治疗的主要目的为减少患者痛苦，降低手术难度，延长患者生存期。目前，国内外关于NHT应用于RP前的研究已经初步取得效果。本文回顾性分析1例LAPC患者术前应用恩杂鲁胺联合戈舍瑞林新辅助治疗的病例，为患者赢得手术时机。

1 病历摘要

2 讨论

PCa是全球男性发病人数位居第2位的恶性肿瘤，仅次于肺癌^[1]。近些年，PCa在中国发病率与死亡率逐渐上升，由于早期无明显临床症状，死亡率较高且预后较差^[2]。PCa是一种激素依赖性肿瘤，对早期出现转移的肿瘤行内分泌治疗，能够达到缩小肿瘤体积、降低手术难度、控制疾病进展的效果。LAPC是指任意PSA值，肿瘤分期T3～T4阶段伴或不伴淋巴转移^[3]。其中，治疗LAPC最有效的方法为行RP。由于LAPC患者分期较晚，加之存在肿瘤组织与周围正常组织粘连严重，腹腔镜手术空间狭小等因素，增加了手术难度，易伤及周围器官，使病理切缘阳性率增大，术中缝合难度加大，术后尿瘘等并发症发生概率增加。以往LAPC传统治疗经验是内分泌治疗，近些年随着新型抗雄药物的不断问世(如阿比特龙、阿帕他胺、恩杂鲁胺等),使不同阶段的PCa患者均表现出良好疾病控制获益和生存获益，这可能与新型药物可更好地控制亚临床微转移有关^[4]。同时已有越来越多的临床试验结果证实，局部治疗前进行新辅助治疗可以降低肿瘤分期、降低切缘阳性率、减小肿瘤体积、降低血清PSA水平等，但对于新型内分泌新辅助治疗延长PCa患者总生存或肿瘤特异性生存的研究证据还有待进一步累积，故目前NHT在指南上尚未作为治疗LAPC的标准方案^[5-6]。即便如此，优先采用上述单种新型抗雄药物或联合雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapyADT)的新辅助治疗，再采用RP仍然成为新的治疗方案。新辅助治疗的定义为在局部治疗前进行的一种诱导治疗，目的是减少局部肿瘤负担并治疗可能的微转移。既往新辅助治疗方案已经在乳腺癌、结直肠癌、食道癌、膀胱癌中成功应用^[7-9]。PCa的新辅助治疗是指在根治性PCa切除术或根治性PCa放疗前采用的辅助性治疗，主要包括NHT及NHT联合化学治疗等。NHT目前主要应用传统的ADT和新型内分泌药物疗法。黄体生成素释放素类似物(luteinizinghormone releasing hormone analogues,LHRHa)是目前临床应用最广泛的内分泌治疗药物，新型内分泌药物如阿比特龙、恩杂鲁胺等联合LHRHa近年来也受到更多的关注，一系列临床研究探索了新辅助新型内分泌治疗的意义和作用，该治疗策略为改善LAPC预后提供了可能。其中恩杂鲁胺是第2代新型雄激素受体拮抗剂(androgen receptor inhibitor,ARi),第2代ARi与雄激素受体结合的亲和力是第一代ARi的7~10倍。其不仅结合雄激素受体配体结合域，阻止雄激素与之结合，且还抑制雄激素受体向细胞核的易位及雄激素受体靶基因的激活^[10]。恩杂鲁胺还可诱导PCa细胞中核苷酸多聚酶的解体，诱导肿瘤细胞凋亡，而比卡鲁胺则不具有此作用^[11]。MONTGOMERY等^[12]发现高危PCa患者首先进行6个月的恩杂鲁胺新辅助治疗后再行RP治疗，观察到患者病理完全应答(pathological complete response,pCR)增高，不良反应减少，淋巴结受累明显减少，预后较好。另一个第2代Ari中能带来显著效果的是阿比特龙，此酶是一种新型的17a-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，其是睾丸、肾上腺和肿瘤雄激素生物合成的关键酶，阿比特龙应用于PCa患者可阻断上述3种可产生雄激素的路径^[13]。MCKAY等^[14]发现恩杂鲁胺联合阿比特龙治疗PCa患者的pCR或最小残留病率(minimal residual disease,MRD)显著优于单独应用恩杂鲁胺组，这表明阿比特龙能明显改善患者病理结局。TAPLIN等^[15]进行的新辅助试验发现阿比特龙可能会增强ADT治疗早期PCa的效力，并为进一步研究此联合方案治疗PCa提供了理论依据。TAPLIN等^[15]后来的进一步研究证实与单独使用ADT相比，联合阿比特龙的NHT方案能够显著降低肿瘤内雄激素浓度及抑制雄激素水平，减轻肿瘤负荷，RP后的切缘盆腔淋巴结阳性率约有10%的缓解，改善较明显。上述研究表明术前给予患者新型靶向内分泌药物可以降低RP后切缘阳性率，减少淋巴结转移发生，且治疗时间越长，上述获益更显著。MONTGOMERY等^[12]同样在一项纳入52例中高危PCa患者的随机对照试验研究中对比了6个月的恩杂鲁胺单药与恩杂鲁胺联合亮丙瑞林和度他雄胺的疗效，结果表明恩杂鲁胺联合用药组可显著降低组织内雄激素水平，且具有更低的淋巴结累及率和更低的MRD。SwOG 9109研究显示局部晚期患者新辅助治疗联合内分泌治疗后可切除率为90%,长期生存结果提示局部晚期患者新辅助联合内分泌治疗+前列腺根治治疗可行，且恩杂鲁胺还能显著延长患者生存期^[16]。ARCHES试验结果表明，相比单用ADT,ADT+恩杂鲁胺能够降低转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostatecancer,mHSPC)患者61%的放射学进展或死亡风险^[17]。2019年公布的ENZAMET试验结果同样证实恩杂鲁胺联合ADT能显著改善mHSPC患者的影像学无进展生存期和总生存期，使患者死亡风险降低33%^[18]。NAIKI等^[19]证实与未接受新辅助治疗的患者相比，行新辅助治疗的患者根治性手术切缘阳性率明显降低，PSA复发率更低；且新辅助治疗并未增加根治性手术的难度，行新辅助治疗患者术中失血量、手术时间、手术并发症等与未行新辅助治疗的患者无差异。以上均证明阿比特龙或恩杂鲁胺行RP前新辅助应用在LAPC的治疗中具有优势，提供了可选择的治疗方案。尽管患者存在个体差异，PCa患者治疗方案存在多样性，但治疗方案通常以ADT为基础，并联合恩杂鲁胺、阿比特龙等新型内分泌治疗药物，以延长有效治疗时间。具体来说，通过减少肿瘤负荷，ADT可能在行RP时，能够更好地保留神经和膀胱括约肌。因此，对于局部晚期患者，理想情况下应考虑新辅助治疗，以降低RP的困难性，从而改善功能预后^[20]。总之，NHT是可行的，且不会导致手术难度及术中并发症增加或较严重的相关不良反应。与仅使用黄体生成素释放素激动剂或拮抗剂的常规去势治疗相比，新辅助后MRD及pCR均有明显缓解^[21]。本例患者就诊时已达T4期，恶性程度较高。初诊采用恩杂鲁胺联合ADT治疗3个月，前列腺病灶体积明显缩小，右侧精囊、膀胱受累征象消失，肿瘤临床分期降低，临床症状较前明显好转，PSA指标较前明显降低，未出现明显不良反应，后行全身麻醉下腹腔镜RP,术后患者恢复良好，术后排尿困难症状基本消失，无尿失禁及其他特殊不适，生活质量显著提高。说明恩杂鲁胺对该患者有良好的疗效和较高安全性，然而该例随访时间较短，尚需进一步延长随访时间观察新辅助方法的疗效。目前，NHT在局部进展期PCa患者的治疗方案中占据着越来越重要的地位。上述结果证明了RP前进行新辅助治疗可以达到降低分期分级等目的，有望在术前进一步降低肿瘤负荷，减少转移可能性并提高肿瘤pCR,改善肿瘤特异性生存等重要结局。一般来说，NHT最佳持续时间无明确定义(通常为3～6个月),当考虑给予患者NHT时，临床医师应根据获益、不良反应和成本做出决定，更应综合考虑患者状态、肿瘤负荷、分子特征等因素，从而选择最佳的治疗方案^[22]。目前仍然存在问题，对于NHT来说，目前只有少部分小样本临床研究结果提示其可以改善患者短期预后，尚需前瞻性大样本临床研究证实总生存期获益。同时在新辅助疗效评估方面，术后病理学结果可能成为远期生存结局的替代性指标，但目前在新辅助治疗术后病理评估方面尚缺乏统一标准，未来临床研究需要进一步加强与病理学专家合作，共同推进病理评估标准化和精细化。值得关注的是，近几年治疗PCa创新的靶向和免疫疗法(通过改变潜在的肿瘤生物学和肿瘤环境),可能具有巨大潜力，对长期预后产生积极影响，值得临床医师期待。

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