摘要：目的 探讨烯醇化酶2（enolase 2，ENO2） 在乳头状肾细胞癌 （papillary renal cell carcinoma，pRCC） 诊断及预后中的临床意义。方法 选择的数据库，包括 Oncomine、基因表达谱交互分析 （gene expression profiling interactive analysis，GEPIA）、癌症细胞系百科全书 （cancer cell lines，CCLE） 和 UALCAN。使用 GEPIA和 OncoLnc数据库评估了 ENO2表达水平与 pRCC患者预后之间的关系；使用 LinkedOmics数据库识别 ENO2的调节靶点。利用 TIMER 数据库研究 ENO2与免疫浸润的相关性。结果 ENO2 mRNA 表达水平在 pRCC 队列中显著升高 （P<0.05）；ENO2 高表达的 pRCC 患者的总生存期 （overall survival，OS） 明显缩短 （Logrank P<0.01）；调节靶点分析表明，ENO2与激酶细胞周期素依赖性激酶 1 （cyclin- dependent kinase 1， CDK1） 有关 （FDR<0.01）；免疫浸润分析表明，ENO2的表达水平与巨噬细胞和中性粒细胞的浸润水平有关 （P<0.01）。结论 ENO2可作为pRCC的潜在诊断和预后生物标志物。

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王磊,刘碧好,王德娟,等. 烯醇化酶2在乳头状肾细胞癌诊断及预后中的临床意义[J]. 泌尿外科杂志（电子版）,2021,13(2):19-23. DOI:10.3969/j.issn.1674-7410.2021.02.005.

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乳头状肾细胞癌 （papillary renal cell carcino- ma，pRCC） 是一种非透明细胞肾细胞癌 （non-clear cell renal cell carcinoma，nccRCC），在常见的肾细 胞癌 （renal cell carcinoma，RCC） 类型中居第二位，占所有 RCC病例的 10%[1] 。nccRCC与透明细胞 肾细胞癌 （clear cell renal cell carcinoma，ccRCC） 相比预后较差，中位生存期分别为 12.8 和 22.3 个 月。虽然血管内皮生长因子受体 （vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR） 酪氨酸激 酶抑制剂 （tyrosine kinase inhibitor，TKI） 被推荐 作为 pRCC患者的一线治疗方法，但其治疗效果仍不 如在 ccRCC患者中有效[2] ，所以转移性 pRCC治疗的 选择仍然是有限的[3] 。生物标志物的鉴定对于 pRCC 的早期诊断和预后具有重要意义。

烯醇化酶 2 （enolase 2，ENO2） 又称神经元特 异 性 烯 醇 化 酶 （neuron- specific enolase， NSE）， 是糖酵解途径中的一种酶，催化 2-磷酸甘油酯转化 为磷酸烯醇丙酮酸。ENO2 由两种烯醇酶同工酶 γγ 和 αγ 组 成 ， 主 要 表 达 于 神 经 元 和 神 经 元 源 性 细 胞[4,5] 。在癌症中 ENO2 的主要作用是加速糖酵解， 支持肿瘤细胞的代谢[5-9] 。以往的研究表明，在小细 胞肺癌中 ENO2 是其诊断、预后和随访中的可靠肿 瘤标志物[4,10,11] ；在急性淋巴细胞白血病中，ENO2能 促进肿瘤细胞的增殖[12] ；在胶质母细胞瘤中，ENO2 表达较高的患者的总生存期 （overall survival，OS） 明显短于 ENO2 表达较低的患者，敲除 ENO2 也能 显著抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移[13] 。因此，ENO2 有望成为治疗癌症的新靶点。然而，ENO2在 pRCC 中的研究较少。在本研究中，使用多个数据库评估 ENO2在 pRCC诊断及预后中的临床意义，并初步研 究 ENO2在 pRCC中的调节和免疫作用。

1 资料与方法
    1.1 Oncomine分析
    1.2 基因表达谱交互分析 （GEPIA）
    1.3 UALCAN 分析
    1.4 OncoLnc 分析
    1.5 癌症细胞系百科全书分析
    1.6 LinkedOmics 分析
    1.7 TIMER 分析

2 结果
    2.1 ENO2 在 pRCC 中的表达
    2.2 ENO2与 pRCC患者生存之间的关系
    2.3 pRCC 中 ENO2 的调节靶点
    2.4 pRCC 中 ENO2表达与免疫浸润的相关性

3 讨论

3 讨论 

肿瘤发生的主要驱动因素是细胞周期调控失控 导致不可控的细胞增殖[14] 。糖酵解途径可以影响肿瘤 细胞的代谢需要，ENO2可以加速这一过程，促进肿 瘤细胞的增殖[5-8] 。ENO2又称 NSE，在不同数据库 中使用这两种名称进行检索，得到的结果相同，且 结果均以 ENO2 的形式展示，这是因为 ENO2 是烯 醇化酶的官方基因名称，NSE为其别称。 

在本研究中，通过 Oncomine、CCLE 数据库、 GEPIA 和 UALCAN 数 据 库 初 步 研 究 了 ENO2 在 pRCC 中的表达水平。Oncomine是一个癌症微阵列 数据库和基于网络的数据挖掘平台，包含各种 GEO 数据集和 TCGA数据集等[15] 。通过 Oncomine数据库分析，ENO2在肾细胞癌中的表达水平明显高于正常 样 本 ， 这 与 CCLE 数 据 库 中 的 肾 癌 细 胞 系 一 致 。 CCLE可以为超过 1 100个细胞系提供公开的基因组 数据、分析和可视化[16] 。GEPIA 可用于分析来自 TCGA和 GTEx项目的 9 736个肿瘤和 8 587个正常 样本的 RNA 测序数据，为基于癌症类型、病理分 期、患者生存分析、相似基因关联分析等维度提供 可 定 制 的 功 能[17] 。 UALCA 是 一 种 用 于 分 析 癌 症 OMICS数据 （TCGA和 MET500） 的交互式网络资 源[18] 。通过 GEPIA 数据库分析发现，ENO2 基因在 pRCC 癌组织中的表达水平明显高于正常组织。在 UALCAN 数据库中，验证了 ENO2与 pRCC患者预 后相关这一结论，这表明针对 TCGA、GEIPA 和 UALCAN 数据库都得出了相同的结论，ENO2可以 作为 pRCC患者潜在的诊断生物标志物。

GEPIA 和 OncoLnc 都可针对 TCGA 数据库进 行生存分析[17,19] ，使用 GEPIA数据库发现，pRCC患 者中 ENO2的过表达与较短的 OS有关。在 OncoLnc 数据库中发现了同样的结果，这表明 ENO2 可能是 pRCC潜在的预后因子。

LinkedOmics包括来自所有 32个 TCGA 癌症类 型的多组学数据[20] 。在 ENO2调节因子的分析中，在 激酶靶点中 ENO2与 CDK1最相关，利用 GEPIA 数 据库也发现同样的结果，而 CDK1的高表达与 pRCC 队列的 OS 缩短相关。CDK1 参与了细胞有丝分裂、 分 化 和 体 细 胞 重 编 程 的 调 控 等 [21] 。 在 pRCC 中 ， ENO2可能通过相互作用 CDK1调节 DNA 复制、修 复和细胞周期进展。锌蛋白家族可能是 ENO2 的主 要转录因子靶点。最近的一项研究发现，锌指和同 源盒2（ZHX2） 可以作为vonHippel- Lindau（VHL） 靶点，导致 VHL 功能丧失，而 ZHX2的耗竭则抑制 了 VHL缺乏的 ccRCC细胞在体内和体内的生长，这 表明 ZHX2 可以作为 ccRCC 的潜在治疗靶点[22] 。推 测 ZHX2也可以在 pRCC的启动和进展中发挥重要作 用，这一点有待未来继续研究。

ENO2的表达与 pRCC的免疫浸润有关。TIMER 是系统分析不同癌症类型免疫浸润的综合资 源[23] 。ENO2的表达与巨噬细胞和中性粒细胞的浸润 水平显著相关，这可能表明 ENO2 可以影响 pRCC 中免疫浸润细胞的募集和调节。

关于 ENO2 在 pRCC 中的致病机制，SUN 等[24] 通过联合数据库分析和利用 49 个 pRCC 样品进行免 疫组化发现，ENO2在肿瘤组织中高表达且具有预后 意义，且与糖酵解相关。这些和本研究相一致，表 明 ENO2 可作为 pRCC 的诊断和预后生物标志物， 高表达 ENO2与 pRCC的发生、进展和预后有关。

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