摘要:目的 探讨烯醇化酶2(enolase 2,ENO2) 在乳头状肾细胞癌 (papillary renal cell carcinoma,pRCC) 诊断及预后中的临床意义。方法 选择的数据库,包括 Oncomine、基因表达谱交互分析 (gene expression profiling interactive analysis,GEPIA)、癌症细胞系百科全书 (cancer cell lines,CCLE) 和 UALCAN。使用 GEPIA和 OncoLnc数据库评估了 ENO2表达水平与 pRCC患者预后之间的关系;使用 LinkedOmics数据库识别 ENO2的调节靶点。利用 TIMER 数据库研究 ENO2与免疫浸润的相关性。结果 ENO2 mRNA 表达水平在 pRCC 队列中显著升高 (P<0.05);ENO2 高表达的 pRCC 患者的总生存期 (overall survival,OS) 明显缩短 (Logrank P<0.01);调节靶点分析表明,ENO2与激酶细胞周期素依赖性激酶 1 (cyclin- dependent kinase 1, CDK1) 有关 (FDR<0.01);免疫浸润分析表明,ENO2的表达水平与巨噬细胞和中性粒细胞的浸润水平有关 (P<0.01)。结论 ENO2可作为pRCC的潜在诊断和预后生物标志物。
图 1 ENO2 在 pRCC 肿瘤组织中的表达水平 注:A.Oncomine数据库中不同类型癌症中ENO2的mRNA表达,每个方格的数量代表分析满足ENO2基因mRNA上调 (红色) 或下调 (蓝色) 阈值的数量;B.GEPIA数据库中的ENO2在pRCC组织中的表达
图 2 UALCAN 数据库分析 ENO2 在 pRCC 标本中的表达
图 3 CCLE 数据库分析 ENO2 在 pRCC 标本中的表达(青色矩形)
图 4 pRCC 患者 ENO2 表达的预后分析 注:A.在GEPIA数据库中,ENO2的高表达水平与pRCC患者总生存期关系;B.在OncoLnc数据库中,ENO2的高表达水平与pRCC患者总生存期关系
表 1 LinkedOmics 数据库中乳头状肾细胞癌的烯醇化酶 2 调节靶点
图 5 GEPIA数据库中 ENO2与 CDK1在 pRCC中的表达情况
图 6 CDK1 与 pRCC 在 OS 和基因表达中的关系 注:A.CDK1 与 pRCC 队列中总生存期的关系;B.pRCC 肿瘤与正常组织 CDK1 的表达水平
图 7 pRCC 队列中 ENO2 表达与免疫浸润水平的相关性
[1] MOCH H, CUBILLA AL, HUMPHREY P, et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs- Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours [J]. Eur Urol, 2016,70(1):93-105
[2] LAURENCE A, RONAN F, NATHALIE BL, et al. Non- Clear Cell Renal Cell Carcinomas: From Shadow to Light [J]. J Clin Oncol, 2018,JCO2018792531
[3] BRIAN S, ANDREW WH, NEERAJ A. Current Treat- ment Landscape of Advanced Papillary Renal Cancer [J]. J Clinl Oncol, 2017,35(26):2981-2983
[4] ANTONIETTA IM, PATRIZIA B, ROBERTO S. Neuron- Specific Enolase as a Biomarker: Biochemical and Clinical Aspects [J]. Advanc Exp Med Biol, 2015,867: 125-143
[5] TJASA V, JANKO K. Gamma- enolase: a well- known tumour marker, with a less- known role in cancer [J]. Radiol Oncol, 2015,49(3):217-226
[6] PANCHOLI V. Multifunctional alpha- enolase: its role in diseases [J]. CMLS, 2001,58(7):902-920
[7] KIM JW, DANG CV. Multifaceted roles of glycolytic enzymes [J]. Trends Biochem Sci, 2005,30(3): 142-150
[8] DÍAZ-RAMOS À, ROIG-BORRELLAS A, ANA GARCÍA -MELERO A, et al. α- Enolase, a multifunctional protein: its role on pathophysiological situations [J]. J Biomed Biotechnol, 2012,2012:156795
[9] HATTORI T, TAKEI N, MIZUNO Y, et al. Neurotrophic and neuroprotective effects of neuron- specific enolase on cultured neurons from embryonic rat brain [J]. Neurosci Res, 1995,21(3):191-198
[10] FERRIGNO D, BUCCHERI G, GIORDANO C. Neuron- specific enolase is an effective tumour marker in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) [J]. Lung Cancer, 2003,41 (3):311-320
[11] HUANG Z, XU D, ZHANG F, et al. Pro- gastrin- releasing peptide and neuron- specific enolase: useful predictors of response to chemotherapy and survival in patients with small cell lung cancer [J]. Clin Transl Oncol, 2016,18 (10):1019-1025
[12] LIU C, WANG H, WANG W, et al. ENO2 Promotes Cell Proliferation, Glycolysis, and Glucocorticoid- Resistance in Acute Lymphoblastic Leukemia [J]. Cell Physiol Biochem, 2018,46(4):1525-1535
[13] YAN T, SKAFTNESMO K, LEISS L, et al. Neuronal markers are expressed in human gliomas and NSE knockdown sensitizes glioblastoma cells to radiotherapy and temozolomide [J]. BMC Cancer, 2011,11:(524)
[14] PELOSI G, FRAGGETTA F, NAPPI O, et al. Pleomorphic carcinomas of the lung show a selective distribution of gene products involved in cell differentiation, cell cycle control, tumor growth, and tumor cell motility: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 31 cases [J]. Am J Surg Pathol, 2003,27(9):1203-1215
[15] RHODES DR, KALYNA-SUNDARAM S, MAHAVISNO V, et al. Oncomine 3.0: genes, pathways, and networks in a collection of 18,000 cancer gene expression profiles [J]. Neoplasia, 2007,9(2):166-180
[16] BARRETINA J, CAPONIGRO G, STRANANSKY N, et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity [J]. Nature, 2012,483(7391): 603-607
[17] TANG Z, LI C, KANG B, et al. GEPIA: a web server for cancer and normal gene expression profiling and interactive analyses [J]. Nucleic Acids Res, 2017,45:W98-W102
[18] CHANDRASHEKAR DS, BASHEL B, BALASUBRAMANYA SAH, et al. UALCAN: A Portal for Facilitating Tumor Subgroup Gene Expression and Survival Analyses [J]. Neoplasia, 2017,19(8):649-658
[19] ANAYA J. OncoLnc: linking TCGA survival data to mRNAs, miRNAs, and lncRNAs [J]. Peer J Computer Sci, 2016,2:e67
[20] VASAIKAR SV, STRAUB P, WANG J, et al. LinkedOmics: analyzing multi- omics data within and across 32 cancer types [J]. Nucleic Acids Res, 2018,46(D1):D956- D963
[21] WANG Q, SU L, LIU N, et al. Cyclin dependent kinase 1 inhibitors: a review of recent progress [J]. Curr Med Chem, 2011,18(13):2025-2043
[22] ZHANG J, WU T, SIMON J, et al. VHL substrate transcription factor ZHX2 as an oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma [J]. Science, 2018,361(6399): 290- 295
[23] LI T, FAN J, WANG B, et al. TIMER: A Web Server for Comprehensive Analysis of Tumor- Infiltrating Immune Cells [J]. Cancer Res, 2017,77(21):e108-e110
[24] SUN C, LIU M, ZHANG W, et al. Overexpression of enolase 2 is associated with worsened prognosis and increased glycikolysis in papillary renal cell carcinoma [J]. J Cell Physiol, 2021,236(5):3821-3831.
王磊,刘碧好,王德娟,等. 烯醇化酶2在乳头状肾细胞癌诊断及预后中的临床意义[J]. 泌尿外科杂志(电子版),2021,13(2):19-23. DOI:10.3969/j.issn.1674-7410.2021.02.005.
暂无相关信息!
乳头状肾细胞癌 (papillary renal cell carcino- ma,pRCC) 是一种非透明细胞肾细胞癌 (non-clear cell renal cell carcinoma,nccRCC),在常见的肾细 胞癌 (renal cell carcinoma,RCC) 类型中居第二位,占所有 RCC病例的 10%[1] 。nccRCC与透明细胞 肾细胞癌 (clear cell renal cell carcinoma,ccRCC) 相比预后较差,中位生存期分别为 12.8 和 22.3 个 月。虽然血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR) 酪氨酸激 酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor,TKI) 被推荐 作为 pRCC患者的一线治疗方法,但其治疗效果仍不 如在 ccRCC患者中有效[2] ,所以转移性 pRCC治疗的 选择仍然是有限的[3] 。生物标志物的鉴定对于 pRCC 的早期诊断和预后具有重要意义。
烯醇化酶 2 (enolase 2,ENO2) 又称神经元特 异 性 烯 醇 化 酶 (neuron- specific enolase, NSE), 是糖酵解途径中的一种酶,催化 2-磷酸甘油酯转化 为磷酸烯醇丙酮酸。ENO2 由两种烯醇酶同工酶 γγ 和 αγ 组 成 , 主 要 表 达 于 神 经 元 和 神 经 元 源 性 细 胞[4,5] 。在癌症中 ENO2 的主要作用是加速糖酵解, 支持肿瘤细胞的代谢[5-9] 。以往的研究表明,在小细 胞肺癌中 ENO2 是其诊断、预后和随访中的可靠肿 瘤标志物[4,10,11] ;在急性淋巴细胞白血病中,ENO2能 促进肿瘤细胞的增殖[12] ;在胶质母细胞瘤中,ENO2 表达较高的患者的总生存期 (overall survival,OS) 明显短于 ENO2 表达较低的患者,敲除 ENO2 也能 显著抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移[13] 。因此,ENO2 有望成为治疗癌症的新靶点。然而,ENO2在 pRCC 中的研究较少。在本研究中,使用多个数据库评估 ENO2在 pRCC诊断及预后中的临床意义,并初步研 究 ENO2在 pRCC中的调节和免疫作用。
1 资料与方法
1.1 Oncomine分析
1.2 基因表达谱交互分析 (GEPIA)
1.3 UALCAN 分析
1.4 OncoLnc 分析
1.5 癌症细胞系百科全书分析
1.6 LinkedOmics 分析
1.7 TIMER 分析
2 结果
2.1 ENO2 在 pRCC 中的表达
2.2 ENO2与 pRCC患者生存之间的关系
2.3 pRCC 中 ENO2 的调节靶点
2.4 pRCC 中 ENO2表达与免疫浸润的相关性
3 讨论
3 讨论
肿瘤发生的主要驱动因素是细胞周期调控失控 导致不可控的细胞增殖[14] 。糖酵解途径可以影响肿瘤 细胞的代谢需要,ENO2可以加速这一过程,促进肿 瘤细胞的增殖[5-8] 。ENO2又称 NSE,在不同数据库 中使用这两种名称进行检索,得到的结果相同,且 结果均以 ENO2 的形式展示,这是因为 ENO2 是烯 醇化酶的官方基因名称,NSE为其别称。
在本研究中,通过 Oncomine、CCLE 数据库、 GEPIA 和 UALCAN 数 据 库 初 步 研 究 了 ENO2 在 pRCC 中的表达水平。Oncomine是一个癌症微阵列 数据库和基于网络的数据挖掘平台,包含各种 GEO 数据集和 TCGA数据集等[15] 。通过 Oncomine数据库分析,ENO2在肾细胞癌中的表达水平明显高于正常 样 本 , 这 与 CCLE 数 据 库 中 的 肾 癌 细 胞 系 一 致 。 CCLE可以为超过 1 100个细胞系提供公开的基因组 数据、分析和可视化[16] 。GEPIA 可用于分析来自 TCGA和 GTEx项目的 9 736个肿瘤和 8 587个正常 样本的 RNA 测序数据,为基于癌症类型、病理分 期、患者生存分析、相似基因关联分析等维度提供 可 定 制 的 功 能[17] 。 UALCA 是 一 种 用 于 分 析 癌 症 OMICS数据 (TCGA和 MET500) 的交互式网络资 源[18] 。通过 GEPIA 数据库分析发现,ENO2 基因在 pRCC 癌组织中的表达水平明显高于正常组织。在 UALCAN 数据库中,验证了 ENO2与 pRCC患者预 后相关这一结论,这表明针对 TCGA、GEIPA 和 UALCAN 数据库都得出了相同的结论,ENO2可以 作为 pRCC患者潜在的诊断生物标志物。
GEPIA 和 OncoLnc 都可针对 TCGA 数据库进 行生存分析[17,19] ,使用 GEPIA数据库发现,pRCC患 者中 ENO2的过表达与较短的 OS有关。在 OncoLnc 数据库中发现了同样的结果,这表明 ENO2 可能是 pRCC潜在的预后因子。
LinkedOmics包括来自所有 32个 TCGA 癌症类 型的多组学数据[20] 。在 ENO2调节因子的分析中,在 激酶靶点中 ENO2与 CDK1最相关,利用 GEPIA 数 据库也发现同样的结果,而 CDK1的高表达与 pRCC 队列的 OS 缩短相关。CDK1 参与了细胞有丝分裂、 分 化 和 体 细 胞 重 编 程 的 调 控 等 [21] 。 在 pRCC 中 , ENO2可能通过相互作用 CDK1调节 DNA 复制、修 复和细胞周期进展。锌蛋白家族可能是 ENO2 的主 要转录因子靶点。最近的一项研究发现,锌指和同 源盒2(ZHX2) 可以作为vonHippel- Lindau(VHL) 靶点,导致 VHL 功能丧失,而 ZHX2的耗竭则抑制 了 VHL缺乏的 ccRCC细胞在体内和体内的生长,这 表明 ZHX2 可以作为 ccRCC 的潜在治疗靶点[22] 。推 测 ZHX2也可以在 pRCC的启动和进展中发挥重要作 用,这一点有待未来继续研究。
ENO2的表达与 pRCC的免疫浸润有关。TIMER 是系统分析不同癌症类型免疫浸润的综合资 源[23] 。ENO2的表达与巨噬细胞和中性粒细胞的浸润 水平显著相关,这可能表明 ENO2 可以影响 pRCC 中免疫浸润细胞的募集和调节。
关于 ENO2 在 pRCC 中的致病机制,SUN 等[24] 通过联合数据库分析和利用 49 个 pRCC 样品进行免 疫组化发现,ENO2在肿瘤组织中高表达且具有预后 意义,且与糖酵解相关。这些和本研究相一致,表 明 ENO2 可作为 pRCC 的诊断和预后生物标志物, 高表达 ENO2与 pRCC的发生、进展和预后有关。
暂无相关信息!
暂无相关信息!