摘要：目的 分析高原地区近3年膀胱癌患者的临床病理特点。方法 收集2019年1月1日至2022年12月31日期间于西藏自治区人民医院和拉萨市人民医院病理学明确诊断为膀胱癌的患者的临床病理资料，分析膀胱癌患者的一般资料、临床表现和病理学特点。结果 31例膀胱癌患者中男25例(80.6%），女6例(19.4%），男女比例为4.15:1。发病年龄范围36～73岁，平均年龄(61.0±8.4)岁。城镇地区患者6例(19.4%），农村地区患者25例(80.6%），城乡比例约为1:4.15。初诊症状包括血尿23例(74.2%），尿道刺激症状8例(25.8%），腰腹部疼痛4例(12.9%），排尿困难3例(9.7%）。主要病理类型为单纯的尿路上皮癌28例(90.3%）。13例患者进行了血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)免疫组化检测，阳性6例。非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌的阳性率分别为25%和75%，2例伴鳞状分化者均为阳性。所有非肌层浸润性膀胱癌均得到了经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，中位无疾病生存时间为28.3个月。1年和2年的无疾病生存率分别为78.6%和70.7%。除1例T2患者及1例远处转移的患者未接受治疗外，所有肌层浸润性膀胱癌均得到了膀胱癌根治治疗，中位总生存时间未达到，1年生存率为67.1%。结论 西藏地区藏族膀胱癌患者以男性为主，农村地区病例数为城市地区的4.15倍，膀胱刺激症状比例较高。在肌层浸润型膀胱癌和尿路上皮癌伴鳞状分化的患者中VEGF阳性的比例更高。 

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膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，在成人恶性肿瘤中占2%~3%，仅次于前列腺癌居第二位，但却是死亡率最高的泌尿系统恶性肿瘤。膀胱癌存在明显的性别和地区差异。男性膀胱癌居恶性肿瘤发病谱第7位，发病率为女性的3～4倍，男性死亡率为女性的4.0倍。城市地区发病率为农村的1.4倍，西部地区发病率和中部地区相近，均低于东部地区，死亡率的地区分布特征与发病率相似。 西藏地区膀胱癌流行病学数据相对缺乏，仅纳入一 个登记处的数据显示其发病例数顺位第9,高于全国顺位第13,发病例数及死亡例数均高于前列腺癌和肾癌。此外，目前尚无西藏地区膀胱癌临床病理学特征的相关报告。为此，本研究对2019年1月1日至 2022年12月31日期间于西藏自治区人民医院和拉萨市人民医院病理确诊的新发膀胱癌患者的临床病理资料进行回顾性分析总结，以积累高海拔地区膀胱癌的临床病理数据，为进一步研究提供基础。 

1 对象与方法

    1.1 研究对象

    1.2 研究方法

        1.2.1 收集临床资料

        1.2.2 病理特征

        1.2.3 肿瘤因子检测

    1.3 统计学处理

2 结果

    2.1 一般资料

    2.2 临床特征及实验室检查

    2.3 肿瘤的病理学特征

    2.4 治疗及预后

3 讨论

3 讨论

本研究是西藏地区第一个有关膀胱癌临床病理特征的回顾性研究。由于生活环境、生活地域、饮食结构等因素的影响，高原地区膀胱癌的发病情况与平原地区有很大的差异。平原地区膀胱癌男性发病率为女性的3.3倍左右，而本组资料研究结果显示男女性别比为4.15:1,王养民等对甘肃省441例膀胱癌患者临床资料的分析中显示，男女之比为5.8:1,另一项青海地区100例藏族膀胱患者的研究显示男女发病率为5.25:17,与本研究结果相似，高原地区女性患者膀胱癌的检出率可能更低。有观点认为，高原地区多为少数民族，其教育水平、交通不便、卫生条件等因素，可能会有部分藏族女性膀胱癌患者未能得到及时的就诊及治疗，使得男性膀胱癌患者所占比例较高，因此，藏族女性泌尿系统疾病的患者应受到临床医生的关注。此外，本中心患者城乡比例为1:4.15,按照西藏城乡居民1:1.84的比例，城乡发病率约为1:2.26,远低于1.49:1。可能因经济条件或其他因素，部分城镇患者选择区外就医，而农村患者无条件选择区外就医，进而导致农村患者比例明显升高。

国内外膀胱癌诊疗指南膀胱癌最常见的症状为无症状性肉眼血尿，比例为80%~90%，其次为膀胱刺激症状，约10%左右，本组资料中血尿为74.2%,更多的患者表现出膀胱刺激征(25.8%），排尿困难和腰腹部疼痛的比例也较高。高原地区地域辽阔，较大的医疗单位均分布在各地区中心城镇，高原地区患者多为农村地区的农牧民，从出现症状到初次就诊时间可能较平原地区更长，初诊肿瘤负荷更大，肾积水的比例更高，合并的并发症也更多。

本组资料中，近半数的患者合并泌尿系或其他系统的感染，低蛋白血症和贫血的比例较高。本组资料中病理类型绝大多数为单纯尿路上皮癌，合并其他变异病理类型者占10%，与平原数据相近。青藏高原平均海拔4000 m以上，其氧分压大约只有平原地区的70%。高原缺氧低压的环境可能与高原肿瘤的发生和发展有较大的关系。在缺氧的条件下，多种肿瘤细胞可发生缺氧介导的调整效应。青藏高原和华北平原恶性黑素瘤肿瘤组织的对比研究显示，高原组组织中HIF-1α表达明显升高，肿瘤细胞增殖和侵袭能力、细胞迁移能力以及种植到裸鼠后的转移能力都有增强，肿瘤细胞内蛋白和RNA表达也发生相应变化(如GTP酶表达升高、Rho A激活等),而采用RNA干扰的方法降低低氧诱导因子-la(hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF-1a)表达后，可以相应抑制甚至逆转肿瘤细胞的上述改变。趋化因子受体4(CXCR4)在缺氧状态下高表达，可增加细胞的增殖能力，同时该效应能被抗氧化剂维生素C有效阻断。高原膀胱癌组织中CXCR4表达远高于平原地区组织，这也可能是高原膀胱癌的致病因素之一。靶向肿瘤乏氧条件下高表达的CXCR4联合索拉非尼和CSF1/CSF1R抑制剂PLX3397在提高索拉非尼耐药肿瘤的治疗效果方面具有巨大潜力,在膀胱癌中也是值得尝试的靶点。此外，HIF-1作为VEGF的上游基因，也促进了VEGF的能上调。Zaravinos等的研究证实肿瘤组织的VEGF mRNA水平高于正常组织，且与不良预后相关。其他的研究多集中在病理类型为单纯尿路上皮癌的MIBC中，阳性表达率在58%~86%。本组资料中VEGF阳性率远低于既往报告，可能与高原居民对低氧环境的低反应性、低缺氧诱导因子表达相关。但是，另一方面，尽管未达到显著的统计学差异，本组资料中T2患者的VEGF表达率在数值上明显高于Ta组和T1组，与Zaravinos等报道的数据不一致，可能是由于本研究样本量偏少或存在民族基因特异性，但更可能的原因是在高原膀胱癌的发展中缺氧起着重要的作用。高原地区膀胱癌高VEGF与更晚的分期相关，则提示血管生成在疾病的发生、发展中起着重要的作用，是值得研究的治疗靶点。

值得注意的一点是，本组资料中合并变异病理类型的2名患者VEGF染色均为阳性，其中1例患者快速出现死亡事件。Heijden等在range研究的亚组分析中发现基底/鳞分子亚型高表达血管生成信号，抗血管生成治疗联合化疗相对于单纯化疗有显著的获益(客观缓解率：37.3%vs 10.9%，中位总生存时间：9.4 vs 6.4月，HR 0.56,95%CI 0.346～ 0.907,P=0.018),该亚型中42%的病例合并有鳞状细胞分化。因此，合并鳞状分化患者VEGF的表达情况及其与抗血管生成治疗的疗效、预后的关系值得进一步研究。

在治疗方面，绝大部分患者得到了遵循指南的规范化治疗。但是，因为教育程度等关系，部分患者，甚至是分期较早者，放弃了接受治疗，同时，有很大部分患者无法得到系统化的随访，很难获得准确的无病生存期。就总生存时间而言，根据膀胱癌AJCC第八版分期Ⅱ期患者的1年、2年生存率分别大约在90%和78%左右，本组资料中肌层浸润性膀胱癌主要是Ⅱ期肿瘤，但1年生存率仅67.1%，可能原因有部分患者未接受手术治疗，接受手术的患者未进行规律的随访以及不同种族之间的差异等。

本研究存在着一定的局限性：第一，样本数量较少；第二，仅纳入了2家医院数据。但西藏自治区人民医院和拉萨市人民医院作为作为西藏地区诊疗中心，能在一定程度上反映西藏高原地区膀胱癌患者的临床病理特点，为进一步研究提供前期临床数据。

西藏地区藏族膀胱癌患者以男性为主，农村地区病例数为城市地区的4.15倍，膀胱刺激症状比例较高。VEGF表达较平原更低，但在肌层浸润型膀胱癌和尿路上皮癌伴鳞状分化的患者中VEGF阳性的比例更高。 

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