摘要：目的 分析膀胱癌患者出现第二原发恶性肿瘤的发生率和预后。方法 从美国国立癌症研究所建立的监测、流行病学和最终结局项目数据库(The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)中提取2005～2014年以膀胱癌为首发恶性肿瘤的患者资料，利用Fine和Gray竞争风险模型分别计算了泌尿生殖系第二原发恶性肿瘤和非泌尿生殖系第二原发恶性肿瘤的累积发生率，利用倾向评分匹配方法平衡组间基线特征，利用Kaplan-Meier法分析了有无第二原发恶性肿瘤的膀胱癌患者的总体生存率及不同种类的第二原发恶性肿瘤的预后情况。同时分析了第二原发恶性肿瘤手术对于患者总体生存率的影响。结果 在150个月随访期内，膀胱癌患者后续出现泌尿生殖系和非泌尿生殖系第二原发恶性肿瘤的累积发病率分别为0.67%和12.58%。前列腺、肺和支气管是最常见的第二原发恶性肿瘤发生部位。伴有和不伴有第二原发恶性肿瘤的膀胱癌患者10年生存率分别为43.10%和55.50%。膀胱癌后续出现前列腺癌及皮肤黑色素瘤患者中位生存时间分别为163个月和167个月， 而单纯膀胱癌患者中位生存时间分别为135个月和132个月，差异均有统计学意义(P<0.001)。第二原发癌为肺癌时，中位生存时间同样明显缩短(P<0.001)。膀胱癌患者再发肺癌和结直肠癌，手术可以明显改善患者的预后(P<0.001)。结论 前列腺、肺和支气管是膀胱癌患者第二原发恶性肿瘤最常见的发生部位，第二原发恶性肿瘤种类不同时表现为不同的预后，第二原发恶性肿瘤的治疗仍需要按照相应恶性肿瘤的诊疗指南进行相应处理。

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根据2020年全球肿瘤学数据，膀胱癌患病率位居第10位，在男性肿瘤患者中位居第6位。随着诊断和治疗方式的改进，膀胱癌患者的生存时间延长， 一些患者可能出现第二原发恶性肿瘤(secondary primary malignancy,SPM)。这对癌症幸存者是一种严重且可能致命的长期并发症。多原发恶性肿瘤指同一个体同时或先后发生两种及以上的原发恶性肿瘤。目前采用Warran和Gates提出的诊断标准： ①病理证实为恶性；②每种恶性肿瘤的病理形态不同；③各肿瘤独立存在，排除互为复发及转移的可能。膀胱癌合并第二原发恶性肿瘤指第一原发恶性肿瘤为膀胱癌，第二原发恶性肿瘤为其他恶性肿瘤。 研究表明，相比于一般人群，膀胱癌患者出现第二原发恶性肿瘤的风险显著增加。第二原发恶性肿瘤增加了治疗的复杂程度，影响患者的总体生存率。 本研究利用美国国立癌症研究所建立的监测、流行病学和最终结局项目数据库(The Surveillance, Epidemiology, and End Results,SEER)分析了膀胱癌患者出现第二原发恶性肿瘤的发生率和预后情况。

1 资料与方法

    1.1 数据来源和研究设计

    1.2 统计学处理

2 结果

    2.1 SPM的累积发病率

    2.2 有/无SPM患者的总体生存率

    2.3 SPM的常见类型和比例

    2.4 膀胱癌合并不同类型SPM的预后分析

    2.5 SPM手术对于患者OS的影响

3 讨论

3 讨论

关于膀胱癌后续出现第二原发恶性肿瘤的累积发生率情况，非泌尿生殖系肿瘤相比于泌尿生殖系肿瘤，累积发生率更高，150个月的随访期内，累积发生率分别为12.58%和0.67%。既往有其他学者同样通过SEER数据库得出膀胱癌中有16.4%的患者出现了第二原发癌高于本研究的结果，原因之一在于本研究排除了间隔时间在6个月以内的患者，目的是保证膀胱癌作为第一原发恶性肿瘤。牺牲样本量的同时也增加了研究的准确性。 

实体瘤是SPM最常见的类型。前列腺、肺和支气管的第二原发恶性肿瘤在膀胱癌患者中所占比例最高，这与其他研究相似。乳腺第二原发恶性肿瘤占女性膀胱癌患者的20.53%。发生SPM可能原因包括：①与原发肿瘤有共同的遗传或环境危险因素(如吸烟、饮酒、遗传异常)；②第一原发癌的治疗方式如放疗等可能也会影响第二原发恶性肿瘤的发生。

肿瘤学研究的一个重点是癌症对患者生存的影响。图2的结果表明，随着随访时间延长，出现第二原发恶性肿瘤的膀胱癌患者预后变差，曲线存在交叉的原因可能包括：①SEER数据库内大部分癌症是早期的病人，肿瘤的5年生存率较高，因此短期内并不能明显影响患者的预后，但随着时间延长，第二原发恶性肿瘤对患者的影响日益显现；②SEER数据库缺乏并存疾病相关信息，可能存在混杂偏倚。另外，本文发现膀胱癌后续出现前列腺癌及皮肤黑色素瘤时，10年生存率明显高于单纯膀胱癌患者，造成这种结果的原因可能包括：①如表1所示PSM后的前列腺癌与皮肤黑色素瘤死因占比低于其他三种第二原发恶性肿瘤，第二原发癌本身预后较好，且由于膀胱癌患者定期随访，增加了发现无临床意义前列腺癌的机会；②前列腺癌和黑色素瘤的某些治疗方法对膀胱癌有效，比如雄激素阻断对膀胱癌可能有效，虽然目前缺乏大型的临床研究，有证据表明雄激素受体在膀胱癌发生发展中起重要作用，且有较多临床前研究表明了雄激素阻断对膀胱癌的有利效果，而黑色素瘤免疫治疗也是目前膀胱癌的主要手段之一，尤其对于肌层浸润和转移性膀胱癌 效果可靠。 

研究后续关注了第二原发癌是否手术对于膀胱癌患者总体生存率的影响，当第二原发癌为前列腺癌时，手术并不能明显改善患者的总体生存率，原因可能是SEER数据库中大部分是中低危的前列腺癌病人，主动监测同样可以获得非常好的总体生存率和癌症特异性生存率，一项针对亚洲的前列腺的流行病学相关研究表明，低危及极低危的前列腺癌中有18%的病人采用了主动监测的方式。而对于肺、支气管、结直肠的第二原发恶性肿瘤，手术治疗可以明显改善患者的预后。因此，膀胱癌患者后续出现第二原发恶性肿瘤时，治疗仍应该按照相应肿瘤的诊疗指南处理。 

本研究的优势在于样本量大，随访时间长。本研究选择了随访期间只出现一个SPM的患者，因而使本研究更加具体和准确。本文使用倾向匹配分析来平衡组间基线特征，从而能够得出相对可靠的结论。缺点在于：①SEER数据库有较多变量未知的数据；②由于SEER数据库中没有合并症、生活方式和危险因素、环境暴露和家族史等信息，而合并症 会显著影响患者的总体生存率，需要进一步的大型研究进一步证明本研究的结论。 

综上所述，膀胱癌患者出现第二原发恶性肿瘤的累积发病率并不低，前列腺、肺和支气管是最常见的发生部位，SPM种类不同时表现为不同的预后， 总体来看，出现第二原发恶性肿瘤降低患者的总体生存率。

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