摘要：目的 基于网络药理学数据挖掘临床研究中运用的中药复方，探讨其治疗前列腺癌(prostate cancer, PCa)的作用机制。方法 基于网络药理学研究PCa的临床治疗中运用的中药复方活性成分、药物作用靶点及作用通路。通过中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)筛选治疗PCa复方；通过中医传承计算平台(Chinese herbal compound Inheritance computing platform,TCMiCS)统计分析药物；通过美国国家生物信息技术中心的高通量基因表达(Gene Expresion Omnibus,GEO)数据库筛选前列腺癌的疾病靶点；通过中药系统药理学数据库与分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)数据筛选治疗PCa药物。进而对这些靶点进行基因本体论(gene ontology, GO)富集和京都基因和基因组编码(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析， 从而揭示现阶段中医药治疗PCa的作用机制。结果 共纳入160味药517药次，其中出现8次及以上的共16 味，其中黄芪、熟地黄、姜黄出现频次排名前三位。从152个活性成分中找到对应PCa病变的35个靶点。GO富集分析得到612个生物过程(biological process,BP)、53个细胞组成(cellular component,CC)、37个分子功能(molecular function,MF)富集通路，KEGG富集分析得到最显著富集的20个通路。结论 网络药理学为阐明中药复发治疗PCa作用机制提供了新方法，有助于中医药现代化研究的开展。

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盛梦钰，叶和松，朱旭东，等.基于网络药理学数据挖掘探讨中药复方治疗前列腺癌的作用机制[J]. 泌尿外科杂志（电子版）,2023,15(2):41-46. DOI:10.20020/j.CNKI.1674-7410.2023.02.09

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前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一种常见的男性肿瘤，在全球范围内影响着数以百万计的男 性。2020年全球最新癌症负担数据显示，PCa在男性新发癌症居第二位，是仅次于肺癌的男性第二大常见癌症，占全球男性新诊断癌症的14.1%（中国为2.5%）2020年诊断出超过141万例新病例，全球与PCa相关的死亡人数超过370000，使其成为男性与癌症相关的死亡的主要原因之一。因此，亟需寻找经济有效的PCa治疗方法。 

在中医古籍考证中缺乏对PCa的早期认识，但在PCa的综合治疗过程中，中医药的地位日益显著。根据其症状描述与临床表现多归于“癃闭”、“淋证”、“血尿”、“瘢瘕”等疾病的范畴，其公认的病因病机主要以本虚标实，虚实夹杂，以虚为主。大量临床研究发现，运用中医药治疗PCa，特别是中晚期PCa能够有效提高患者生活质量，延长生存期。本文旨在通过运用生信分析手段探索近十年中医药汤药、方剂对PCa的治疗机制，探讨中医药临床治疗PCa的作用机制，为PCa的中医药提供思路参考。

1 材料与方法

    1.1 PCa药物的筛选

    1.2 PCa关键基因筛选

    1.3 药物活性化合物的筛选

    1.4 拓扑关系网络构建

    1.5 通路富集分析

2 结果

    2.1 PCa复方中药物基本特征统计与规则分析

    2.2 活性化合物的筛选与鉴定

    2.3 PCa疾病靶点确定

    2.4 网络的构建

3 讨论

3 讨论

通过统计复方药物基本特征发现，药物频次出现多的以补虚药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药为主。从用药规律可以看出治疗PCa的方剂与中 医名家的辨证论治契合，苗广田认为本病其病因病机多为机体正气虚、外邪侵袭，应重视扶正祛邪。 清代医家王清任有云“元气既虚……血管无气，必 停留成瘀"，陈志强等认为不同类型的PCa病因病机有气阴两虚、脾肾两虚、肾阳亏虚、阴精耗竭。 而谭新华等认为PCa的发生与年老体衰、脏腑功能失调、外邪侵袭日久化瘀成毒密切相关，责之于肾、膀胱，以肾气虚衰为本，以血瘀毒结为标。同时，彭煜等认为PCa的发病原因为正气之不足和七情乖戾，由致病因素作用，导致机体阴阳失调，脏腑功能障碍，经络气血运行失常，气滞血瘀，痰凝毒聚，相互交结而发病。因此，在PCa的治疗上， 当注重补益脾肾，活血化瘀，而前列腺又位处下焦， 掌管下利小便，方药选择时可配以利水渗湿，引药下行的药对。 

本研究还发现此类药物中的有效成分如槲皮素、 福莫尼汀、黄芩素等是已知的生物活性化合物，并已被证明具有抗癌作用。槲皮素是一种膳食类黄酮，已显示具有多种抗癌作用。报道显示槲皮素在多种癌症中可逆转化学耐药性，当其联合多西他赛治疗时可以最大程度地抑制PI3K/Akt通路并促进PCa细胞凋亡。福莫尼汀是红三叶草植物的主要活性成分，在苦参、地榆等中药中大量存在。有研究表明，其通过失活IGF1/PI3K/Akt通路导致细胞周 期停滞，并可通过灭活ERK/MAPK信号通路诱导PCa细胞凋亡。此外，黄芩素是黄芩中含量最高的黄酮类化合物之一，在黄芩素的作用下，可抑制PCa细胞的生长，并导致G1期细胞的蓄积。此外，通过黄芩素处理LNCaP细胞，细胞中雄性激素的表达水平降低明显，可抑制PCa细胞的进展。 

此外，本研究中网络里筛选出多个在PCa发生过程中发挥重要作用的靶点。其中，蛋白激酶Ca(protein kinase C alpha,PRKCA)被认为是一种依赖磷脂的细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞内信号转导， 通过药物抑制PRKCA可抑制肿瘤的生长，促进细胞凋亡，并使肿瘤细胞对化疗药物敏感。有证据证明PRKCA是PCa的细胞遗传学失衡的重要原因之一， 并参与PCa中凋亡和肿瘤细胞增殖的调节。有研究显示，多种中药成分可作用在PRKCA靶点，例如小檗碱可能通过下调PRKCA逆转肿瘤的化疗耐药性。此外，多项研究证明STAT3的核易位增加和磷 酸化与PCa的进展有因果关系。LNCaP细胞中的STAT3/SHMT2/PKM2通路可调节癌症进展早期对炎症的代谢变化，当激活STAT3信号后，可激活并维持Warburg效应，使慢性炎症引发PCa向更高级别转化机制。而周建甫等通过对PCa细胞进行中药成分干预后，PCa细胞中的STAT3的磷酸化被显著抑制，并使其下游通路失活，显著遏制了PCa细胞的生长与进展。综上所述，这些通路及其靶点均可作为抗PCa的中药的作用靶标，并揭示了复方中药的潜在抗肿瘤作用。 

既往研究表明中药方剂治疗PCa的有效性及安全性，但其作用机制尚待探索。本研究通过网络药理学方法为探索复方中药方剂治疗作用的分子机制提供了新的途径。结果表明，复方方药对PCa的药理作用机制可能与其协同调节炎症反应、细胞凋亡、细胞周期、激素敏感性与抵抗性以及DNA损伤有关。然而，本研究没有实验验证，需要更多的工作来验证结果并找到关键机制。

本研究采用网络药理学方法分析了常用中药对PCa的治疗机制，为中药复方治疗PCa的探索提供了新的途径，促进了中医药在现代医学中的治疗应用。

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