摘要：目的 探讨尿液中胱抑素 C （Cys C）、白细胞介素 18 （IL-18）、肾损伤分子-1 （kidney injury molecule-1，KIM-1） 在输尿管镜钬激光碎石术前后变化，评估术后早期肾功能损伤。方法 选取 2019年 10月至2021年 3月收治的符合条件的单侧输尿管上段结石患者 91例作为试验组，其中男 51例，女 40例，收集碎石术前2 h、术后 2 h、6 h、12 h、24 h 的尿液标本，应用酶联免疫吸附实验 （enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA） 检测尿液中的 CysC、IL-18、KIM-1的浓度变化及其与手术时间、泵的压力的相关性；选择20 例同期健康体检者为对照组,检测尿液中该三项指标浓度进行比较。结果 试验组患者术前 2 h 尿 CysC、IL-18、KIM-1水平与健康对照组差异无统计学意义 （P>0.05）；术后 2 h、6 h尿 CysC、IL-18、KIM-1水平均高于术前 2 h和对照组，差异有统计学意义 （P<0.05）；术后12 h尿CysC、KIM-1水平有所降低，与对照组差异仍有统计学意义 （P<0.05）；术后 12 h尿 IL-18水平在各检测时间段最高 （P<0.05）。试验组术后 24 h尿CysC、IL-18、KIM-1水平接近术前 2 h和对照组水平，差异无统计学意义 （P>0.05）。术后尿 CysC、IL-18、KIM-1的平均水平与手术时间及灌注压力呈正相关 （P<0.05）。结论 常规输尿管镜钬激光碎石术对肾功能有一定的可逆性损伤，肾脏的代偿作用使受损的肾功能短时间内恢复；联合检测尿液中 CysC、IL-18、KIM-1水平变化，对输尿管镜钬激光碎石术后早期肾损害具有一定的诊断价值，为临床监测输尿管镜碎石术后早期肾损害提供参考价值。

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激光是泌尿外科腔内手术发展过程中重要的能量平台，近年来随着激光技术的不断改进和泌尿外科微创技术的飞速发展，腔内碎石技术已经成为泌尿系结石的主要处理手段。与传统开放手术相比，输尿管镜激光碎石术具有安全、手术时间短、微创、术中出血少、碎石率高、排石快等优点[1-2]。但因输尿管镜钬激光碎石术属于有创操作，术中需经输尿管镜灌注生理盐水以保证视野清晰和降低钬激光激发碎石时局部产生高温，当遇到输尿管狭窄严重或碎石残渣堵塞流通不畅时部分灌注液反流至肾盂，当肾盂压力达到一定时出现灌注液逆流和外渗，造成肾脏结构和功能的损害。此外，钬激光是激发脉冲式高能激光，在碎石的过程中，能量经光纤传导使结石周围水温瞬间升高造成结石内部气化膨胀而碎石，在碎石的同时热传导可造成一定程度的输尿管、肾脏热损伤[3]；加之，部分患者术前可伴有肾功能受损，手术可能会进一步加重肾功能受损，造成不可逆损害，故术后早期监测肾功能尤为重要。以往对肾损伤的诊断及监测主要依靠血肌酐 （serum creatinine，Scr）浓度、尿素氮（blood ureanitrogen，BUN） 和尿量[4]；通过监测 Scr、BUN 变化和 24 h尿量来反应肾功能的状态。相关研究表明Scr浓度易受众多因素的影响，如患者年龄、性别、肌肉含量、体重、营养状态、炎症等；此外，健侧肾的存在和肾脏具备强大的代偿功能，肾功能损伤不到 50%时，Scr浓度无明显变化，即肾损伤在 Scr升高之前就已经存在了；在肾小球滤过率 （glomerular filtration，GFR） 急剧变化时，Scr亦不能精确地反映肾功能的变化[5-6]。BUN 浓度会受蛋白质分解代谢的影响，如高蛋白饮食、消化道出血等都会引起尿 BUN 升高。故用 Scr、BUN 来评价早期肾损伤具有一定的滞后性，且敏感性不高。近年来各种早期肾损伤诊断的生物标志物的研究取得了一定的成果，研究发现可作为一种无创、迅速、灵敏、特异和准确较高的的监测早期肾损伤标志物主要包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （neutrophilgelatinase- associated lipocalin，NGAL）、白细胞介素18 （interleukin18，IL-18）、肾损伤因子 1 （kidneyinjury molecule-1，KIM-1）、肝型脂肪酸结合蛋白 （liver fatty acid binding protein， L- FABP）、胱蛋白酶抑制物C（CysC）、N-乙酰 β-D-氨基葡 萄糖苷酶 （N-acetyl- beta- D- glucosaminidase，NAG）等[7-11]。这些新型标志物的出现为诊断早期肾损伤提供了新的选择。联合两个或以上的生物标志物可能会进一步提高早期肾损伤诊断的敏感性和特异性，更加及时、有效地给予干预，避免治疗不及时导致肾功能损伤加重的情况发生。CysC、IL-18、KIM-1在输尿管镜钬激光碎石术前后变化，探讨输尿管镜钬激光碎石术对早期肾功能损伤影响。

3 讨论

本研究发现试验组的 91例输尿管结石患者术前2 h 尿液 CysC、IL-18、KIM-1 水平与健康体检者尿液中的水平相接近，差异无统计学意义 （P>0.05）。因此，可将输尿管结石患者的术前 2 h尿液中 CysC、IL-18、KIM-1 浓度值与对照组尿液浓度值作基线值，从而探讨输尿镜碎石术手术因素对肾脏损伤导致尿液 CysC、IL-18、KIM-1浓度的变化来反映肾脏损伤的程度。通过对比分析，术后 2 h尿液三者浓度较术前及对照组升高，输尿管镜钬激光碎石术因全身麻醉、术中冲水致肾盂压增高、钬激光激发时热传递等对肾脏有损伤，从而使血中 CysC经肾小球滤过后在近端肾小管不能完全重吸收和降解导致尿液中的 CysC 水平开始升高，这种损伤在术后 6 h时肾脏损伤程度达最大，尿液中的 CysC 达到最高值。术后 12 h尿液中 CysC已有所降低，反映这种损伤是可逆的，在肾脏的代偿修复作用使术后肾脏功能短时间内恢复正常，术后 24 h 浓度接近于术前 2 h 和对照组的数值，此时因肾脏的代偿修复作用使肾小管重吸收功能基本恢复正常。

IL-18 是一种由 T 细胞产生的促炎细胞因子，是不同器官 （心、脑、肾） 缺血性损伤的敏感介质，IL-18水平在许多内源性炎症过程中增强[12]。IL-18在术后 2 h 开始升高，术后 12 h 达到峰值，在输尿管镜钬激光碎石术后的变化规律中证实输尿镜钬激光碎石术对肾脏存在着一定程度的炎症反应损伤；术后 24 h 其浓度与术前 2 h 的浓度值相接近，说明此时的肾功能代偿修复消除炎症刺激使近端小管上皮细胞受到炎症刺激已恢复至术前正常水平。目前国内一项关于 IL-18 在重症监护室内危重患者肾损伤的早期诊断价值研究中，尿 IL-18>95 ρg/ml的大部分患者最终发展为 AKI[13]。本研究的输尿管镜钬激光术后所测的五个时间段尿液中 IL-18 最高浓度为 90 ρg/ml，均小于 95 ρg/ml；本次实验中尿液IL-18浓度并没有出现大幅度升高达到相关急性肾损伤研究中所报道浓度值。

KIM-1是一种 38.7kDa的 l型跨膜糖蛋白，具有跨膜结构域和短的胞内结构域，在情况下肾脏 KIM-1表达水平较低，但在缺血再灌注损伤的急性肾损伤中显著表达，尿液中 KIM-1浓度变化与早期肾脏损伤和修复有关，主要在近端小管产生，KIM-1是近端小管增殖和再生的标志[14-16]。在本次研究中，输尿管镜钬激光碎石术后 2 h尿 KIM-1开始升高；可能与手术中全身麻醉刺激导致循环系统改变，血液重新分布，肾脏血流灌注短暂性减少导致肾脏缺血在灌注，随着术中钬激光不断激发碎石作业导致结石周边水温会不断升高，存在一定温度的水反流倒回肾脏，导致肾盂压升高肾脏出现灌注液逆流和渗出，同时热传导也可引起肾脏热损伤；诱发近端肾小管上皮细胞的早期损伤使得 KIM-1显著表达；从而使尿液中 KIM-1浓度不断升高；此后随着时间的推移，肾脏代偿自身的不断修复导致肾脏损伤在逐步减少，尿液中 KIM-1浓度开始下降，术后 24h尿液中 KIM-1接近于术前浓度，此时肾脏的代偿修复使得肾功能已完全恢复。

本研究中，将术后尿液 CysC、IL-18、KIM-1的平均浓度与手术时间、冲洗液灌注压力作相关性对比分析，尿液 CysC、IL-18、KIM-1浓度与输尿管镜钬激光碎石术的手术时间及术中冲洗液的灌注压力的相关性呈正相关。手术时间延长，会使麻醉应激及手术治疗中可能对肾脏损伤的风险因素的形成几率和频率增加，术中灌注压力越高，短时间输尿管及肾脏冲洗液快速增加，肾盂内压增高会对肾功能造成一定的损伤。因此输尿管镜钬激光碎石术中在保证清晰视野能充分碎石的情况下适当控制术中冲洗液灌注压力和尽量缩短手术时间。

综上结果分析，本研究观察所纳入输尿管镜碎石试验组的患者术后无一例出现肌酐、尿素氮大幅度升高或少尿情况等急性肾损伤的临床表现，推断输尿管上段结石在输尿管镜下钬激光碎石术对肾脏的损伤极小且为一过性损伤，肾脏代偿能力使得这种损伤在短时间内得到修复和脏功能恢复正常，术后很少出现持续性肾损伤。总之，常规输尿管镜钬激光碎石术对肾功能有一定的可逆性损伤，肾脏的代偿作用使受损的肾功能短时间内恢复；联合检测尿液中 CysC、IL-18、KIM-1的浓度变化，对输尿管镜钬激光碎石术后早期肾损害具有一定的诊断价值，为临床监测输尿管镜碎石术后早期肾损害提供参考价值。

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