摘要：目的 基于肾透明细胞癌 （clear cell renal cell carcinoma，ccRCC） 中炎症反应相关基因 （inflammatory response related genes，IRRGS） 转录组和ccRCC临床预后数据构建ccRCC分子亚型和预后分子模型，探索 IRRGS在 ccRCC中的预后作用，为 ccRCC相关功能基因挖掘提供基础。方法 首先在 TCGA （the cancergenome atlas，TCGA） 数据库下载 ccRCC 患者转录组数据及临床预后数据，利用非负矩阵分解 （nonnegativematrix factorization，NMF） 算法对 ccRCC 炎症反应相关基因表达进行无监督聚类分析，构建 ccRCC 分子亚型，并比较不同亚型预后情况和肿瘤微环境情况；采用 LASSO-Cox回归分析进行 ccRCC构建预后分子模型，并验证预后模型判断预后效能。结果 基于 ccRCC转录组数据和临床预后数据发现：200种炎症反应相关基因中有 33种与 ccRCC预后相关 （P<0.05），基于 33种炎症反应相关基因构建 ccRCC分子亚型，将 530例 ccRCC患者分为多个亚型，不同亚型具有不同预后，且不同亚型具有不同肿瘤微环境；采用LASSO-Cox回归分析从中筛选出 11种与 ccRCC预后相关炎症反应相关基因 IRRGS，分别为 ACVR2A、AHR、APLNR、CCL22、CCL7、CDKN1A、DCBLD2、GABBR1、IFITM1、IFNGR2、P2RY2，并联合 11种炎症反应相关基因构建预后分子模型：Riskscore=-0.540419133*EXPACVR2A-0.360090406*EXPAHR-0.180475547*EXPAPLNR-0.864934657*EXPCCL22 + 0.525298838*EXPCCL7- 0.326201086*EXPCDKN1A + 0.318438065*EXPDCBLD2 + 0.419159837 *EXPGABBR1 +0.336448592*EXPIFITM1+0.606428458*EXPIFNGR2+0.515332828*EXPP2RY2，分子预后模型可以很好地预测 ccRCC患者预后。结论 基于炎症反应基因构建了 ccRCC分子亚型，不同亚型间预后不同，不同亚型间肿瘤微环境不同；基于11种炎症反应基因构建了ccRCC预后分子模型可以很好地判断ccRCC预后。

[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J].CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.

[2] ZHENG J, WANG L, PENG Z, et al. Low level ofPDZ domain containing 1 (PDZK1) predicts poor clinicaloutcome in patients with clear cell renal cell carcinoma.EbioMedicine. 2017, 15: 62-72.

[3] TRETIAKOVA M S. Renal cell tumors: molecular findings reshaping clinico- pathological practice [J]. Arch MedRes, 2020,5 1(8): 799-816.

[4] QU Y, FENG J, WU X, et al. A proteogenomic analysis of clear cell renal cell carcinoma in a chinese population [J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 2052.

[5] LAUBACH K N, YAN W, KONG X, et al. p73α1, ap73 C- terminal isoform,regulates tumor suppression andthe inflammatory response via Notch1 [J]. Proc Natl AcadSci U S A, 2022, 119(22): e2123202119.

[6] TALENS F, VAN VUGT M A T M. Inflammatory signaling in genomically instable cancers [J]. Cell Cycle, 2019,18(16): 1830-1848.

[7] YOSHIHARA K, SHAHMORADGOLI M, MARTÍNEZE, et al. Inferring tumour purity and stromal and immunecell admixture from expression data [J]. Nat Commun, 2013,4: 2612.

[8] NEWMAN A M, LIU C L, GREEN M R, et al. Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles [J]. Nat Methods, 2015, 12(5): 453-457.

[9] THANA M, WOOD L A. What do International guidelines say about first- line therapy for clear- cell metastaticrenal cell carcinoma? [J]. Eur Urol Focus, 2020, 6(1): 48-52.

[10] JOHNSON S, KARPOVA Y, GUO D, et al. PARGsuppresses tumorigenesis and downregulates genes controlling angiogenesis,inflammatory response, and immune cellrecruitment [J]. BMC Cancer, 2022, 22(1): 557.

[11] ABDELGHANY L, ZHANG X, KAWABATA T, et al.Nicaraven prevents the fast growth of inflamed tumors byan anti- inflammatory mechanism [J]. Med Oncol, 2021,39(1):7.

[12] YONG H E J, MURTHI P, KALIONIS B, et al. Decidual ACVR2A regulates extravillous trophoblast functionsof adhesion,proliferation,migration and invasion in vitro [J].Pregnancy Hypertens, 2018, 12: 189-193.

[13] NAKAJIMA K, KIDANI T, MIURA H. Molecular profiling of bone remodeling occurring in musculoskeletal tumors [J]. J Orthop Res, 2021, 39(7): 1402-1410.

[14] HSIEH T H, HSU C Y, YANG P J, et al. DEHP mediates drug resistance by directly targeting AhR in humanbreast cancer [J]. Biomed Pharmacother, 2022, 145: 112400.

[15] KIMURA S, NANBU U, NOGUCHI H, et al. Macrophage CCL22 expression in the tumor microenvironmentand implications for survival in patients with squamous cellcarcinoma of the tongue [J]. J Oral Pathol Med, 2019, 48(8):677-685.

[16] KURZEJAMSKA E, SACHARCZUK M, LANDÁZURIN, et al. Effect of chemokine (c- c motif) ligand 7 (ccl7)and its receptor (CCr2) expression on colorectal cancer behaviors [J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(3): 686.

[17] MA B, LI J, YANG WK, et al. N- trans- Feruloyloctopamine wakes up BBC3,DDIT3, CDKN1A, and NOXAsignals to accelerate HCC cell apoptosis [J]. Anal CellPathol (Amst), 2021, 2021: 1560307.

[18] CHENG S, WANG L Y, WANG C H, et al. Transmembrane protein DCBLD2 is correlated with poor prognosis and affects phenotype by regulating epithelial- mesenchymal transition in human glioblastoma cells [J]. Neuroreport, 2021, 32(6): 507-517.

[19] SHAO L, ELUJOBA- BRIDENSTINE A, ZINK K E,et al. The neurotransmitter receptor Gabbr1 regulates proliferation and function of hematopoietic stem and progenitorcells [J]. Blood, 2021, 137(6): 775-787.

[20] YU F, XIE D, NG S S, et al. IFITM1 promotes themetastasis of human colorectal cancer via cav- 1 [J]. Cancer Lett, 2015, 368(1): 135-143.

[21] LIU X D, KONG W, PETERSON C B, et al. PBRM1loss defines a nonimmunogenic tumor phenotype associatedwith checkpoint inhibitor resistance in renal carcinoma [J].Nat Commun, 2020, 11(1): 2135.

[22] MARTÍNEZ- RAMÍREZ A S, GARAY E, GARCÍACARRANCÁ A, et al. The P2RY2 receptor induces carcinoma cell migration and EMT through cross- talk withepidermal growth factor receptor [J]. J Cell Biochem, 2016,117(4): 1016-1026.

[1]管波,张尚荣,王德彪等.基于炎症反应相关基因构建肾透明细胞癌分子亚型和预后模型[J].泌尿外科杂志(电子版),2022,14(02):82-91.DOI:10.20020/j.CNKI.1674-7410.2022.02.15.

暂无相关信息！

肾细胞癌 （renal cell carcinoma，RCC） 简称肾癌，占全世界新发肿瘤病例的 2.2%[1]，占肾脏所有恶性肿瘤近90%[2]。在成人中，至少70%的病例是肾透明细胞癌 （clear cell carcinoma of kidney，ccRCC），是肾癌死亡数最多的亚型，ccRCC 细胞在显微镜下表现为透明或苍白[3]。ccRCC是一种侵袭性的组织学肾细胞癌亚型，约占肾细胞癌病例的 75%[4]，是严重威胁人类健康的疾病之一。炎症反应 （inflammatory reaction） 是一个高度动态的过程，依赖于多种免疫细胞类型的活动的协调。炎症是损伤、抗损伤和修复的动态过程。近年来，已明确炎症过程参与肿瘤的各个阶段。癌细胞与其周围的基质和炎症细胞的交互作用，形成了炎症型肿瘤微环境。炎症环境驱动肿瘤发生、生长、发展和转化，肿瘤微环境内的细胞具有极强的可塑性，能够随着环境的变化发生表型和功能特征的改变。有研究发现，P73a1 通过 Notch1 可以同时调节肿瘤的抑制和炎症反应[5]。近期有报道指出，肿瘤细胞中的基因组不稳定性导致通过相关通路激活炎症信号并且对肿瘤发展和肿瘤微环境产生影响[6]。但是基于炎症反应相关基因的 ccRCC 预后模型及分子分型的研究较少。本 研 究 应 用 TCGA 数 据 库 （the cancer genome atlas，TCGA） 中 ccRCC 转录组和临床数据，基于 ccRCC 炎症反应相关基因 （inflammatory response related genes，IRRGS） 构建 ccRCC 分子亚型，并探索分子亚型间的生存预后及肿瘤微环境的差别，并基于炎症反应相关基因构建 ccRCC 预后分子模型，并验证其判断预后能力。

3 讨论

随着靶向治疗、免疫检查点抑制剂以及这些药物的联合应用，转移性肾细胞癌的全身治疗方案显著增加。然而，其对特定患者的最佳选择方案具有挑战性[9]。临床缺乏判断 ccRCC患者的预后模型，精准的预测可给予患者更早期的干预。越来越多研究发现肿瘤和炎症直接的关系，比如近期研究报道发现二磷酸腺苷核糖多聚酶以抑制肿瘤发生，下调控制血管生成，并影响炎症反应和免疫细胞募集的基因[10]。研究表明羟基自由基清除剂 （Nicaraven） 通过抗炎机制阻止肿瘤的快速生长[11]。为了探讨炎症反应相关基因在 ccRCC 患者中的重要作用，本研究通过提取 TCGA 数据库中 ccRCC患者临床数据以及表达谱数据，利用相关算法构建基于炎症反应相关基因的 ccRCC 分子亚型和预后相关模型。研究发现基因炎症反应相关基因构建的不同 ccRCC 分子亚组间有不同的预后，不同分子亚组间基质细胞评分、免疫细胞评、综合评分之间差异均具有统计学意义。采用 LASSO-Cox回归分析从中筛选出 11种与ccRCC预 后 相 关 IRRGS （ACVR2A、 AHR、 APLNR、CCL22、CCL7、CDKN1A、DCBLD2、GABBR1、IFITM1、IFNGR2、P2RY2） 构建了联合预后分子模型，由 11种炎症反应相关基因构建的预后模型能够 较 好 的 预 测 ccRCC 患 者 预 后 。 用 于 构 建 新 型ccRCC 预 后 分 子 模 型 中 的 11 种 IRRGS 未 见 在ccRCC 研究中有相关报道，但在其他肿瘤中发挥了重要作用，激活素 A 受体ⅡA （ACVR2A） 编码是一个介导激活素功能的受体，激活素是参与不同生物过程的转化生长因子 β （TGF-beta） 超家族的成员，编码的蛋白是一种跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体，研究发现 ACVR2A 具有在体外调节绒毛外滋养 层 细 胞 的 黏 附 、 增 殖 、 迁 移 和 侵 袭 功 能 [12]，ACVR2A 在肌肉骨骼恶性肿瘤骨骼重塑有重要作用[13]；芳香烃受体 （AHR） 编码的蛋白质是配体激活的螺旋-环-螺旋转录因子，研究发现邻苯二甲酸二酯 （2-乙基己基）（DEHP） 通过直接靶向乳腺癌 中 的 AHR 来 介 导 耐 药 性[14]； 趋 化 因 子 配 体 22（CCL22） 是一种蛋白质编码基因，其相关途径包括趋化因子，研究发现 CCL7在 CT26小鼠模型中参与了结直肠癌的进展[16]；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 1A （CDKN1A） 编码一种强效的周期蛋白依赖性激酶抑制剂，研究发现 CDKN1A 促进肝癌细胞凋亡[17]；LCCL 结构域蛋白 2 （DCBLD2） 编码蛋白参与细胞生长和创面愈合的负调控，DCBLD2与胶质母细胞瘤预后相关[18]；γ-氨基丁酸 B型受体亚单位 1（GABBR1） 其可调节造血干细胞增殖功能[19]；干扰素诱导跨膜蛋白 1 （IFITM1） 一种蛋白质编码基因，其相关途径包括淋巴细胞与非淋巴细胞之间的免疫调节相互作用，研究发现 IFITM1通过 CAV-1促进人类大肠癌的转移[20]；干扰素 γ 受体 2 （IFNGR2） 是一种蛋白质编码基因，其相关途径为 γ干扰素信号通路，研究发现其与肾细胞癌免疫治疗耐药相关[21]；三磷酸腺苷受体受体 P2 （P2RY2） 编码蛋白属于 p2受体家族，研究发现 P2RY2受体通过与表皮生长因子受体的交叉作用诱导上皮细胞-间充质转化和癌细胞迁移[22]。

综上所述，本研究利用 TCGA 数据库的挖掘，基于炎症反应相关基因的表达构建了 ccRCC 分子亚型，不同的分子亚型 ccRCC 患者预后不同；基于 11种炎症反应相关基因的表达构建了 ccRCC 预后分子模型，分子模型能够很好地预测 ccRCC 预后，提示炎症反应相关基因的在 ccRCC 中可能发挥了重要作用，其在 ccRCC中的作用值得进一步深入研究。免疫系统中的细胞因子信号转导和色素上皮衍生因子 （PEDF） 诱导的信号转导，研究发现其在肿瘤微环境中的表达及对舌鳞状细胞癌患者存活的影响[15]；趋化因子配体7（CCL7）编码单核细胞趋化蛋白3，这是一种在炎症和转移过程中吸引巨噬细胞的分泌型

暂无相关信息！

暂无相关信息！