摘要：目的 观察艰难梭菌 （clostridium difficile，CD） 在公民逝世后器官捐献 （deceased donation，DD） 供肾移植患者中的发病特点。方法 回顾性分析昆明市第一人民医院甘美医院泌尿外科收治的 87例异体肾移植患者的资料，根据有无腹泻症状及有无肠道艰难梭菌感染 （clostridium difficile infection，CDI），将其分为慢性腹泻并感染组 （A 组） 20例；慢性腹泻但 CDI阴性 （B 组） 21例；无腹泻症状携带 CD 组 （C 组） 16例；无腹泻及CDI组 （D组） 30例，观察四组患者CDI发生率、发生时间及与他克莫司 （tacrolimus，FK-506） 谷浓度关系。结果 A组和 C组术后出现 CDI的时间分别为 （25.84±45.30） 个月，（8.02±14.59） 个月，组间比较，差异无统计学意义 （t=1.322 9，P>0.05）；CDI在DD肾移植后的发生率为41.38% （36/87），在慢性腹泻患者中的发生率为 48.78% （20/41）；FK-506 的谷浓度与是否发生 CDI无相关性 （回归方程：Y=5.160 1+0.240 0X，P>0.05）。结论 DD供肾异体移植患者术后肠道 CDI发生的时间无明显规律，与术后口服 FK-506的时间、谷浓度无相关性；该类患者慢性腹泻原因较复杂，肠道CD感染值得关注。

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自 1954 年 Joseph Murray 教授成功完成人类第1例肾移植术以来，肾移植已经成为治疗终末期肾病的最佳方式[1]。美国器官共享联合网络数据表明，截至 2015年底，全球肾移植总数已达 100万例[2]；2010年以来，我国开始试行公民逝世后器官捐献，随着对供体需求的不断增加，可接受移植的供体标准在不断扩大，供体质量随之下降，导致了术后患者各种并发症的增加[3]。在各种并发症中，慢性腹泻的发病率呈现明显增高的趋势，并明确肾移植后腹泻的发生和肠道艰难梭菌感染 （clostridium difficile infection，CDI） 密切相关[4]。目前国内对异体肾移植患者腹泻的相关研究较多，但关于肠道 CDI及特点的研究较少。为此，本研究回顾性分析 87例异体肾移植状态患者资料，对比患者 CDI的发生率及分析其特点。

1 资料与方法
    1.1 一般资料
    1.2 各组研究对象的纳入标准
    1.3 术前诱导及术后维持方案
    1.4 肠道 CD 检测
    1.5 观察指标
    1.6 统计学方法
2 结 果
    2.1 CDI 在 A 组及 C 组中的感染情况
    2.2 FK-506 谷浓度与 CDI的关系
    2.3 CDI发生时间比较

3 讨论

腹泻是最常见的消化系统症状之一，也是许多异体肾移植患者就诊的主要原因，急性腹泻大多由肠道感染所致，病情较轻，病程自限；而慢性腹泻病因众多，临床表现和疾病预后差异很大，尤其对于异体肾移植状态患者来说，该类患者长期服用免疫抑制剂，如FK-506、Pred、麦考酚酸 （mycophenolic acid，MPA） 类、环孢素A、西罗莫司等，病因更加复杂，病理特点、临床表现及治疗均有特殊性[6]；甚至质子泵抑制剂、血管紧张素受体抑制剂，β受体阻滞剂等药物均已明确存在发生率不等的致泻作用；另外，在明确单一使用上述药物分别有不同程度的致泻作用下，肾移植患者常规联合用药抗排斥方案：如 FK-506联合 MMF较单独应用 MMF致泻的发病率更高[7]。过去认为，腹泻的程度与 FK-506、MPA 等药物口服剂量呈正相关，临床医师为治疗腹泻常采取降低服药剂量、更改服药方案等方法，但这不仅要面临增加排斥反应的风险，且此方法并不能减少腹泻的发生[8]。

分析众多致泻原因，免疫抑制剂中致泻率最高的药物是 MPA 类药物[9]，其对肠道的副作用机制为：MMF 的 2-乙基酯类前体药物在血浆酯酶作用下迅速转化为 MPA，MPA 高效阻断体内鸟嘌呤核苷酸合成，达到抗排斥的作用；大部分 MPA通过尿苷二磷酸葡糖醛基转移酶代谢为无活性的代谢产物麦考酚酸葡糖醛酸化物（myeophenolieaeid 7-glueuronide，MPAG）。MPAG 虽无活性，但作为炎性因子前体经过肝肠循环后随胆汁排入小肠，直接刺激肠道黏膜，可引起局部慢性炎症、假膜性肠炎、十二指肠绒毛萎缩等病理改变[4]；此时，肠道内正常存在的非致病 CD，在肠道结构、菌群平衡破坏的情况下，从非侵袭状态转变为侵袭状态，造成肠道 CDI；CDI引起的症状可表现为单一腹泻，或合并发热、腹痛、腹胀等中、重度感染。腹泻初期为水样便，后期可发展为脓血便。重症患者可出现水样便伴有脱水、中毒性结肠炎，严重者甚至死亡[10]。当局部慢性炎症迁延、假膜性肠炎形成、十二指肠绒毛萎缩合并 CDI 后，互为恶性循环因子，加速 CDI 的生长，CD 在肠道内定植后释放大量毒素 A 及毒素 B，加速肠道病理性损伤；此时通过更换药物、调整剂量等方法，难以获得良好的治疗效果。另有研究也证实，通过大量抗生素对小鼠肠道进行无菌化处理后，口服 MMF不再出现腹泻现象[11]，这表明药物性腹泻产生的原因并不是直接由药物作用引起，故推测腹泻可能是依赖于肠道菌群失调后的情况下而出现的，这提示术后需要关注的重点并非抗排斥药物本身，而是肠道菌群失调后的机会性感染。此外，DD 供肾捐献前一般都有重症监护室 （intensive careunit，ICU） 治疗史，都不可避免使用过抗生素，以及缺血-再灌注损伤、术后营养支持欠佳等多种因素都对患者肠道菌群产生影响，增加了 CDI 的易感性，上述各因素均为 CDI提供了条件，90%的假膜性肠炎也由 CDI 所致，统称为艰难梭菌感染慢性炎症[12]。CDI 近年呈现逐渐上升的趋势[13]。本研究表明，FK-506 谷浓度高低与是否引起 CDI 并无相关性，A组及 C组术后出现 CDI的时间组间差异无统计学意义，所以并非口服抗排斥药物的时间越长，出现 CDI的风险越高。结合相关治疗指南[14]及 2010 年美国医疗保健流行病学学会报告[15]，万古霉素是 CDI的首选治疗用药。推测合理地使用针对 CDI的药物应该会取得较好的临床效果。

综上所述，在慢性腹泻患者中 CDI的发生值得关注，FK-506谷浓度高低与是否发生 CDI并无相关性，CDI的发生时间也无特别规律，针对 DD供肾异体移植术后慢性腹泻，本研究认为无需纠结于抗排斥药物本身，而是积极防控 CDI的发生，以恢复肠道功能、保护移植肾功能稳定为目标。本研究存在以下不足：临床观察病例数较少，观察时间相对较短，未来仍需不断追踪新入组患者，探索 DD供肾异体移植术后 CDI的更多临床特点。

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