摘要：前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内，发病率及死亡率均居前列。近年来，转移性激素 敏感性前列腺癌 （metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC） 的治疗进展迅速。多项研究均提示 新型抗雄治疗药物应用在 mHSPC阶段可以使患者获得更多的生存获益。瑞维鲁胺是国产原研的一种新型雄激素 受体抑制剂，在前期研究中显示对转移性去势抵抗性前列腺癌具有有效的抗肿瘤活性。本文解读的 CHART 研 究是一项多中心、随机、开放标签、3期研究，研究结果于 2022年发表于 Lancet Oncology 杂志上。该研究于 2018年 6月至 2020年 8月期间共纳入 654例初治的高瘤负荷的 mHSPC患者，随机接受瑞维鲁胺联合雄激素剥夺 治疗 （androgen-deprivation therapy，ADT）（n=326） 或比卡鲁胺联合 ADT （n=328） 治疗。研究结果提示， 与对照组 （ADT+比卡鲁胺） 相比，瑞维鲁胺组显著改善影像学无进展生存期 （未达到 vs 25.1 个月，HR= 0.44，P<0.0001），并显著改善总生存期 （HR=0.58，P=0.0001），且总体安全性可控。该研究提示瑞维鲁胺联 合ADT在高瘤负荷的mHSPC患者中具有较好的有效性及安全性，为mHSPC的一线治疗提供了新的治疗选择

[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen- deprivation therapy in patients with high- volume, metastatic, hormone- sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open- label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2022, 23(10): 1249-1260.

[2] 叶定伟, 朱耀. 中国前列腺癌的流行病学概述和启示[J]. 中华外 科杂志, 2015, 53(4): 249-252.

[3] Chen Y, Zhou Q, Hankey W, et al. Second generation androgen receptor antagonists and challenges in prostate cancer treatment [J]. Cell Death Dis, 2022, 13(7): 632.

[4] Akaza H, Hinotsu S, Usami M, et al. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long- term follow-up of a phase 3, double-blind, randomized study for survival [J]. Cancer, 2009, 115(15): 3437-3445.

[5] Klotz L, Schellhammer P, Carroll K. A re- assessment of the role of combined androgen blockade for advanced prostate cancer [J]. BJU international, 2004, 93(9): 1177-1182.

[6] Shiota M, Terada N, Saito T, et al. Differential prognosticfactors in low- and high- burden de novo metastatic hormone- sensitive prostate cancer patients [J]. Cancer Sci, 2021, 112(4): 1524-1533.

[7] Ng K, Smith S, Shamash J. Metastatic Hormone- Sensitive Prostate Cancer (mHSPC): Advances and Treatment Strategies in the First- Line Setting [J]. Oncol Ther, 2020, 8(2): 209-230.

[8] Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone- Sensitive Prostate Cancer [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(32): 2974-2986.

[9] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration- Sensitive Prostate Cancer [J]. N Engl J Med, 2019, 381(1): 13-24.

[10] Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide with Standard First- Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer [J]. N Engl J Med, 2019, 381(2): 121-131.

[11] Fizazi K, T ran N, Fein L, et al. Abiraterone plus P rednisone in Metastatic, Castration- Sensitive P rostate Cancer [J]. N Engl J Med, 2017, 377(4): 352-360.

[12] James ND, Sydes MR, Clarke NW, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first- line long- term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial [J]. Lancet (London, England), 2016, 387(10024): 1163-1177.

[13] Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone- Sensitive Prostate Cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 373(8): 737-746.

[14] Armstrong AJ, Shore ND, Szmulewitz RZ, et al. Efficacy of Enzalutamide plus Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Hormone- Sensitive Prostate Cancer by Pattern of Metastatic Spread: ARCHES Post Hoc Analyses [J]. J Urol, 2021, 205(5): 1361-1371.

[15] Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide in Patients With Metastatic Castration- Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double- Blind, Phase III TITAN Study [J]. J Clin Oncol, 2021, 39(20): 2294-2303.

[16] Higano CS, Beer TM, Taplin ME, et al. Long- term Safety and Antitumor Activity in the Phase 1- 2 Study of Enzalutamide in Pre- and Post- docetaxel Castration- Resistant Prostate Cancer [J]. Eur Urol, 2015, 68(5): 795-801.

[17] Pilon D, Behl A S, Ellis LA, e t al. A ssessm en t of R eal- World Central Nervous System Events in Patients with Advanced Prostate Cancer Using Abiraterone Acetate, Bicalutamide, Enzalutamide, or Chemotherapy [J]. Am Health Drug Benefits, 2017,10(3):143-153.

[18] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer [J]. N Engl J Med, 2018, 378(15): 1408-1418.

[19] Qin X, Ji D, Gu W, et al. Activity and safety of SHR3680, a novel antiandrogen, in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer: a phase I/II trial [J]. BMC medicine, 2022, 20(1): 84.

[20] Zurth C, Sandman S, Trummel D, et al. Higher blood brain barrier penetration of [C-14] apalutamide and [C-14] enzalutamide compared to [C- 14] darolutamide in rats using whole- body autoradiography [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(7): 156.

[21] Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, H orm one- Sensitive P rostate Cancer [J]. N Engl J Med, 2022, 386(12): 1132-1142. 

尤睿健,曹煜东,王硕,等.瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌的“CHART 研究”解读[J]. 泌尿外科杂志（电子版）,2022,14(4):15-19. DOI:10.20020/j.CNKI.1674-7410.2022.04.04

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2018年国产瑞维鲁胺原研团队发起了一项随机、开放标签的3期试验 （CHART 研究），旨在评估瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗（androgendeprivation therapy，ADT）对比比卡鲁胺联合ADT治 疗转移性激素敏感性前列腺癌 （metastatic hormonesensitive prostate cancer, mHSPC） 患者的疗效和 安全性。CHART 研究是一项多中心、随机、开放标签、3 期研究，研究结果于 2022 年发表于 Lancet Oncology杂志上[1] 。笔者团队参与了 CHART研究的 部分工作，本文对这一研究的背景、内容进一步解读和分析，探讨其临床意义。

1 研究背景

2 研究方法
    2.1 研究设计和受试者
    2.2 治疗流程
    2.3 研究终点

3 研究结果

4 结论及意义 

CHART 试验分析表明，相比于比卡鲁胺联合 ADT 治疗，瑞维鲁胺联合 ADT 方案能够显著改善 高瘤负荷的 mHSPC患者的影像学无进展生存期和总 生存期，以及大多数次要终点和探索性终点，且安全性可控。这与之前关于瑞维鲁胺在 mCRPC中治疗 的研究结论一致[19] 。CHART试验作为国产原研药物 用于 mHSPC 的 3 期试验，证明了相较于经典方案， 接受瑞 维 鲁 胺 联 合 ADT 治 疗 的 患 者 生 存 时 间 更 长、药物安全性更高、患者生活质量更高，在高瘤 负荷 mHSPC治疗领域有了全新的“中国方案”。

初诊 mHSPC 占我国初诊前列腺癌患者近 50%， 因此近年来有关 mHSPC治疗的进展也引起国内学者 的广泛关注。2015 年 CHAARTED 研究显示 ADT 联合多西他赛 6 个周期治疗高肿瘤负荷 （定义为内 脏转移，或≥4个骨转移灶并至少有一个骨转移灶在 盆骨或椎体之外） mHSPC患者，其总生存期明显长 于对照组 ADT 单药治疗者[13] 。随着阿比特龙及恩扎 卢胺等新型内分泌治疗药物完成 mCRPC 阶段的临 床试验并证实其有效性，随即开始了这类新型内分 泌药物在 mHSPC 阶段的探索。阿比特龙率先完成 了 mHSPC 阶段的Ⅲ期临床研究 （LATITUDE 研 究），该研究入组患者为高负荷 mHSPC （定义为转 移性，并符合以下三项条件中的二项：GS≥8分，骨 转移灶≥3 个，可测量的内脏转移）；结果显示试验 组 （ADT+阿比特龙+泼尼松） 无论全人群总生存期 及内脏转移人群总生存期均明显优于对照组 （ADT 单药） 治疗[11] 。2019 年 TITAN 研究及 ENZAMET 研究相继发表，前者研究设计为试验组 ADT+阿帕 他胺，对照组为 ADT 单药；后者研究设计为试验组 ADT+恩扎卢胺，对照组为 ADT+比卡鲁胺；该两 项Ⅲ临床研究均显示 ADT+新型抗雄药物能明显延 长患者的总生存期，但有内脏转移者则除外[9-10] 。尽 管几乎同时发表的ARCHES研究设计略有不同（试验 组为 ADT+恩扎卢胺，对照组为ADT单药），但研究 结果与 TITAN 及 ENZAMET 基本相同。CHART 研究 （ADT+瑞维鲁胺 vs ADT+比卡鲁胺） 为我 国自行研发的瑞维鲁胺治疗 mHSPC患者，从结果看 也符合目前新型抗雄药物的特点，即能明显延长 mHSPC患者的总生存期，但对伴有内脏转移者疗效 欠佳。如果仔细研究这三项研究的详细资料，笔者 会发现在 TIAN研究、ENZAMET研究及CHART研 究中，Gleason≥8分的前列腺癌分别为 67%、69%及 83% ， 而 伴 有 内 脏 转 移 者 分 别 为 11% 、 10.6% 及 20%，因此从这些患者基本数据中可以看出以中国人 群为主的 CHART 研究其患者的恶性度 （≥8分百分 比） 及高肿瘤负荷程度 （内脏转移百分比） 均明显 高于 TIAN 研究及 ENZAMET 研究，但 CHART 研 究 所 示 ADT +瑞 维 鲁 胺 的 死 亡 风 险 下 降 为 42%， 明 显 大 于 TITAN 研究及 ENZAMET 研究 （均为 33%） [3,10-11] ，显示了瑞维鲁胺更为有效，且更适合 我国前列腺癌患者，CHART 研究为我国前列腺癌 患者带来了全新的“中国方案”。 

综上所述，临床研究对mHSPC的诊治产生的潜 在影响。无论是CHAARTED研究还是LATITUDE 研究对包括内脏转移在内的高负荷 mHSPC均能有效 延长患者的总生存期[11,13] ，但该疗效并未出现在包括 瑞维鲁胺在内的 ADT+新型抗雄药物的Ⅲ期临床试 验中。因此在制定 mHSPC初治方案时，仅骨扫描了 解有无骨转移存在着明显不足，还需进行相关的影 像学检查 （腹盆 CT 增强及胸部 CT 平扫或 PSMAPET/CT） 筛查了解有无内脏转移。2022年 ARASENS研究结果显示试验组 （ADT+多西他赛 6个周 期+达罗他胺） 不但能有效延长 mHSPC 全人群的 OS， 对 内 脏 转 移 者 其 总 生 存 期 也 明 显 优 于 对 照 组 （ADT+多西他赛） [21] ，该研究不但为新型抗雄药 物在伴有内脏转移的 mHSPC治疗方案中的作用提供 了证据，也进一步强化了对于这种高危 mHSPC治疗 中基于 ADT+多西他赛的三药联合方案的重要性。 相信随着泌尿外科医生对前列腺癌发生发展规律认 识的逐步深入，基于目前临床研究所提供的证据， 对 mHSPC患者的诊断进行有效分层，依据循证医学 证据确定良好的治疗方案，最终能最大限度地延长 我国前列腺癌患者的生存期。

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