摘要:回顾性分析 1 例肾结石合并血友病 B 患者临床资料。经尿道输尿管软镜手术 (retrograde intra- renal surgery,RIRS) 过程顺利,出血少,复查尿路平片 (kidney and upper bladder,KUB):右肾未发现残余结 石。术后第 5天拔出尿管,排尿顺畅,尿色清亮。住院期间无出血、血栓及凝血抑制物生成等替代治疗引起的 不良事件。肾结石合并血友病 B行内镜手术有出血风险,围手术期进行预实验和替代治疗,应用 RIRS取石疗效 显著。
图 1 术前KUB
表 1 血友病临床分型[1]
表 2 HB 患者术前应用 PCC 行预实验监测 FⅨ:C 结果
表 3 获取FⅨ替代治疗方案[1]
表 4 HB 患者围手术期药物替代治疗后FⅨ:C、APTT 结果
图 2 测得右肾下盏中轴线与右侧上段输尿管中轴线形成夹角 (IPA) =39°
图 4 术后KUB
图 3 CTU 显示左肾重度萎缩
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血友病是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血 性疾病,分为血友病 A (hemophilia A,HA) 和血 友病 B (hemophilia B, HB),HA 缺乏凝血因子Ⅷ (factor Ⅷ,FⅧ),HB 缺乏凝血因子Ⅸ (factor Ⅸ, FⅨ),HB 发病率约为 1/25 000,仅占血友病患者 的 15%~20%[1] 。肾结石合并血友病患者需要手术治 疗时,出血风险增高。肾结石合并 HA患者行输尿管 镜取石手术治疗有个案报道[2-3] ,但是对于肾结石合 并发病率更低的 HB,国内外均缺少内镜手术治疗的 报道。2021 年 9 月北京清华长庚医院泌尿外科应用 经 尿 道 输 尿 管 软 镜 手 术 (retrograde intra- renal surgery,RIRS) 治疗肾结石合并 HB 患者一例,手 术顺利,术后恢复良好,现报告如下。
1 病历摘要
患者男,55 岁,主因“反复肉眼血尿半年余” 入院。既往:HB病史 27年,无泌尿系结石病史,无 相关检查及治疗。查体:一般状态良好,双肾区无叩 痛,双侧输尿管走行区无压痛。血小板:169×109 /L; 血钙:2.11 mmol/L;凝血酶时间 (thrombin time, TT):17.6 s,凝血酶原时间 (prothrombin time, PT):11.3 s,凝血酶原时间活动度 (prothrombintime activity,PTA):104.4%,凝血酶原时间比 值 (prothrombin time ratio,PTR):0.93,国际标 准 化 比 值 (international normalized ratio, INR): 0.93, 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 (activated partial thromboplastin time,APTT):37.3 s,纤维蛋白原 测定(fibrinogen coagulative time, FIB):1.79 g/L, D-二 聚体 (D- dimer):<0.15 mg/LFEU,纤维蛋 白 (原) 降解产物 (fibrinogen degradation product, FDP):<2.5 mg/L;Ⅸ因子活性 (FⅨ:C):2.5%, Ⅸ因子抑制物:0;肌酐:106.5 μmol/L;尿常规: 红细胞数量:1 563.80/μl,白细胞数量:74.30/μl。
术 前 尿 路 平 片 (kidney and upper bladder, KUB)(图 1):双肾结石、胆囊结石。CT 尿路成 像 (CT urography, CTU):右肾下盏结石,长径 约 2 cm,平均 CT值 1 300 HU;左肾萎缩、左肾下 盏结石,长径约 4 cm,平均 CT值:1 500 HU;胆 囊结石。
围手术期准备:①术前评估:患者 FⅨ因子活 性 (FⅨ:C):2.5%,临床分型属于中间型 (见表 1)。②替代治疗预实验:计算公式 FⅨ需要输注剂量 (IU) =体质量 (kg) ×期望 FⅨ:C升高水平 (%) × 1.0[1] ,患者体质量 62 kg,术前预实验按照给药剂量 900 IU计算,期望FⅨ:C升高水平 (%) =900 IU÷ 62 kg=14.5% 。 应 用 人 凝 血 酶 原 复 合 物 (human prothrombin complex concentrate, PCC)( 商 品 名:康舒宁,200 IU/瓶) 进行预实验,静脉输液给 药,用药后 FⅨ:C 达到了 25%,比用药前增高了 22.5%,达到了期望值 (见表 2)。③替代治疗方案: 根据手术的出血类型选择替代治疗 FⅨ:C需要达到 的预期水平,根据 RIRS 手术方式,术前 FⅨ:C 水 平设定为 65% (见表 3)。根据公式计算需要应用重 组人凝血因子Ⅸ总量是4 000 IU。④术后监测FⅨ:C、 APTT,调整用药方案,血尿减轻后降低用药剂 量 (见表 4)。
多 学 科 诊 疗 (multi- disciplinary treatment, MDT):麻醉科、重症医学科、血液科、输血科、护 理组共同制定以上预实验和替代治疗方案以及其他 应对策略,例如:避免气管插管损伤咽喉,引起血肿,根据手术时长,术中应用喉罩通气;围手术期 避免使用可能引起低凝血酶原血症的药物。 手术策略:双肾结石长径均大于 2 cm,CT 值>1 000 HU,结石硬度大,且均位于下盏,不 适合体外冲击波碎石术 (extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL) 治 疗 。 经 皮 肾 镜 碎 石 取 石 术 (percutaneous nephrolithotomy,PCNL) 通道需 要经过肌肉组织、肾实质,根据出血类型评估 (表 3),出血风险较大,对替代治疗要求高,亦不是首选治 疗方案。通过CTU测量右肾肾盂肾下盏夹角 (infundibulopelvic angle,IPA) 39° (见图 2,3),右肾下 盏结石适合 RIRS。左肾重度萎缩,故左肾下盏结石 随诊观察。
手术治疗:全身麻醉,患者截石位,消毒铺单后 静脉注射重组人凝血因子Ⅸ (贝赋) 1 000 IU。经尿 道置入 Storz F8/9.8 输尿管镜,超滑导丝引导下探 查右侧输尿管至连接部,未见异常。沿导丝推入 12/ 14F 46 cm 输尿管镜鞘,应用一次性电子输尿管软 镜上行至肾盂,镜下见不规则黄褐色结石填充右肾下 盏,长径约 2.0 cm,0.9%氯化钠冲洗液 (3 000 ml) 重力作用灌注,200 μm钬激光光纤,能量 1.2 J,频 率 15 Hz,“碎块化”模式碎石,取石网篮取石,部 分小盏结石与肾盏黏膜粘连,手术时间为 150 min。 考虑手术时间较长,创面大,消耗凝血因子多,术 中决定分期手术治疗,术毕,放置 6F/26 cm输尿管 支架管 (双 J管),留置尿管。一周后行二期 RIRS处 理残余结石,结石碎片尽量以取石网篮取出,小的 结石碎屑应用“爆米花”模式充分粉末化,激光参 数:0.8 J×10 Hz,查无结石残留,无残石引起梗阻 风险,可不留置双 J管,省去术后再次取出双 J管的 步骤,仅留置尿管。手术用时 71 min,术中平稳, 出血少。
结果:患者术后生命体征平稳,无腰背部疼痛 等不适,各项化验结果未见明显异常,复查 KUB (图 4):右肾未发现残余结石。结石成分分析:一水 草酸钙。为方便观察血尿情况,术后第 5 天拔出尿 管,排尿顺畅,尿色清亮。住院期间无出血、血栓 及凝血抑制物生成等替代治疗引起的不良事件。
2 讨论
HB 发病率极低,因此缺少相关手术病例报道。尽管 HA 和 HB 之间存在相似之处,但 FⅧ和 FⅨ蛋 白大小和结构的差异,意味着不能简单地将 HA 的 数据应用到 HB 患者[4] 。本例肾结石合并 HB 患者成 功应用分期 RIRS治疗,此类患者内镜手术治疗罕见 报道。
轻型血友病患者临床表现不典型,实验室检查 中仅 APTT 轻度延长或正常,很多患者因其他疾病 行手术治疗,术后发生不明原因的出血并发症,最 终依赖凝血因子活性测定确定诊断[5] 。可能影响 APTT 延长的两种因素是凝血因子缺乏和凝血抑制 物存在,二者是制定临床治疗方案的重要指标,不 同因素对应的治疗策略有很大的差异。如存在凝血 抑 制 物 , 可 干 扰 APTT 和 凝 血 因 子 结 果 , 造 成 APTT 假性延长、凝血因子假性减少,此时如果应 用替代治疗补充凝血因子会增加血栓发生的风险。 外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略 等可影响血友病患者产生凝血抑制物。与 HA 相比, HB 伴抑制物患者治疗效果不及 HA,且可能引起过 敏、肾病综合征等不良反应[1] 。本例患者在预实验中 应用 PCC 后,FⅨ:C 水平明显升高,达到预期水 平,证明替代治疗方案有效,反之则考虑可能存在 凝血抑制物,需更换治疗药物。APTT 纠正试验可 帮助临床筛查可能导致 APTT 延长的两种因素,为 治疗方案提供参考[6] 。
替代治疗药物目前国内有 PCC、新鲜冰冻血浆 和重组人凝血因子Ⅸ。其中 PCC 含有多种凝血因 子,各种凝血因子半衰期不同,重复给药时,半衰 期长的凝血因子容易蓄积,增加血栓的风险;血浆 同样含有多种凝血因子,但凝血因子含量低,200 ml 血浆含有 FⅨ不足 200 IU,且半衰期短,需频繁给 药[7] ,增加输血量的同时有可能导致容量负荷过重和 输血相关的肺损伤。高渗透压的血浆导致组织液进 入血液,同时凝血因子迅速向组织弥散,进一步导 致凝血因子和血小板稀释性减少,加重患者的凝血 功能异常。重组人凝血因子Ⅸ是单一的凝血因子, 但是半衰期短,频繁给药时也会促进凝血抑制物产 生,用药剂量过多或过少可导致血栓或出血的风 险[8] ,药品费用也相对较高。
为了减少替代治疗的费用,口腔科相关研究认 为抗纤溶药物可以取代或减少血友病患者对凝血因 子治疗的需求[9-10] 。但是口腔科手术切口表浅,出血 易被发现,处理也相对容易,肾、输尿管出血初期 不易被发现,形成血块可引起梗阻,再次手术止血 和清理血块难度大,因此口腔科的方案并不适用于 肾结石合并血友病的治疗。本例替代治疗初期时使 用重组人凝血因子Ⅸ,保证治疗效果和减少药物不 良反应;术后肉眼血尿逐日减轻,结合 FⅨ:C 和 APTT 结果,第 4 天时改用小剂量 PCC,维持疗效 同时减少治疗费用。
替代治疗新药物研发方向主要是延长半衰期,减 少出血、血栓风险和抑制物的产生[7-8] 。2021 年 4 月 我国药品监督管理局批准艾诺凝血素 α (rFⅨ-Fc, 商品名:赛玖凝) 用于 HB患者的控制出血、常规预 防以及围手术期的出血管理,是首个在中国境内获 批的长效重组凝血因子Ⅸ,为临床医生在围手术期 治疗过程中提供了更多的手段,减少了替代治疗的 相关风险,增加了患者的依从性。
替代疗法有效但是昂贵,患者个体差异很大, 给药策略需要个体化。根据体重和期望 FⅨ:C升高 水平,按照公式计算需要输注的 FⅨ剂量是最常用的 方法,但是只能粗略估计输注后 FⅧ和 FⅨ的最大血 浆浓度,没有考虑每个患者的清除率、分布体积、 和半衰期等因素。有学者认为构建群体药代动力学 模型,通过药代动力学指导下的剂量可以提供更精 准的个体化的给药策略,减少出血和血栓的发生, 降低治疗成本[11] 。因此需要一个由血液科、泌尿外 科、麻醉科、药剂科组成的多学科团队进行协调治 疗[12] ,根据患者年龄、体重、肝肾功能等因素,结合 手术部位、手术时长,失血量等,制定更精准的治 疗方案,将凝血因子维持在最佳的预设水平,防止 出血和血栓的发生[13-14] 。
在治疗方式的选择上,观点不一。Sallami等[15] 系统回顾 1985 年至 2013 年共 25 位接受 ESWL 治疗 的尿路结石患者 (合并 HA18人、HB7人),结石直 径 6~21 mm,结石清除率 (stone free rate,SFR) 为 82%,其中 4名患者出现失血性休克、肾周血肿等 严重并发症,作者认为 ESWL 治疗合并血友病的尿 路结石患者安全有效。但笔者认为该报道的出血并 发症发生率较高,ESWL 并不是理想的首选治疗方 式。肾结石合并 HA行 PCNL手术成功的案例也有报 道,国内报道 23 例上尿路结石合并 HA 患者接受手 术治疗,其中 ESWL 3例,输尿管镜碎石术 (ureterscopic lithotripsy,URL) 16例,PCNL 4例,术 后血红蛋白水平下降超 20 g/L 1例,出现Ⅷ因子抗 体 1例,作者认为围手术期只需要相对低剂量、短疗 程的凝血因子替代治疗,安全性和成功率均较高[16] 。 Kural等[17] 报道一例双肾鹿角形结石合并重症 HA 患 者,先后两次 PCNL 手术治疗双肾结石,术前应用重组凝血因子Ⅷ替代治疗,术后出现左肾被膜下出 血,作者认为应谨慎对待这类患者。HB 发病率更 低 , 尚 未 见 PCNL 治 疗 肾 结 石 合 并 HB 的 报 道 。 RIRS 通过人体自然腔道进镜,对肌肉等组织损伤 小,更适合肾结石合并血友病的患者。RIRS和PCNL 在治疗直径大于 2 cm 的肾结石方面,前者并发症发 生率更低[18] ,在年龄≤16岁的人群中,RIRS 的安全 性也高于 PCNL[19] 。所以对于肾结石合并血友病的患 者,RIRS可能更具有优势。术中需要尽量减少对集 合系统黏膜和实质的损伤,减少出血[20] ,碎石策略以 碎块化为主,尽量应用取石网篮取净结石,小的 结石碎屑应用爆米花模式[21] 充分粉末化,必要时可以 多期手术,如果无明显残石可以无管化,以上各种 措施的目的是减少排石过程和双 J管刺激导致的出血 风险。
综上所述,血友病发病率低,临床表现隐匿, 手术出血风险极高,所以术前准确诊断和进行相应 的准备非常重要,对于既往有自发性出血、无法解 释的手术出血病史或家族史患者,应重视凝血功能 检查结果,如 APTT 在正常范围高值或升高,需进 一步查凝血因子活性及抑制物。术前根据血友病临 床分型及出血类型,按照替代治疗计算公式,制定 替代治疗方案,围手术期需要密切监测凝血因子活 性。新型替代药物的应用,有望使肾结石合并血友 病的治疗简易化。RIRS 损伤小,出血少,并发症 低,相比较其他治疗方式更有优势。
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