摘要：回顾性分析 1 例肾结石合并血友病 B 患者临床资料。经尿道输尿管软镜手术 （retrograde intra- renal surgery，RIRS） 过程顺利，出血少，复查尿路平片 （kidney and upper bladder，KUB）：右肾未发现残余结 石。术后第 5天拔出尿管，排尿顺畅，尿色清亮。住院期间无出血、血栓及凝血抑制物生成等替代治疗引起的 不良事件。肾结石合并血友病 B行内镜手术有出血风险，围手术期进行预实验和替代治疗，应用 RIRS取石疗效 显著。

[1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病治疗中国指南(2020年版)[J]. 中华血液学杂志, 2020(4): 265-271

[2] 蒋昌毅, 叶枝能, 王海峰, 等. 输尿管软镜碎石术治疗肾结石 合并血友病A1例[J]. 临床泌尿外科杂志, 2018, 33(5): 418-419

[3] 钟传华, 田源, 张洋, 等. 血友病A合并肾结石手术治疗1例报 告[J]. 现代泌尿外科杂志, 2016, 21(3): 242-243

[4] Hart DP, Matino D, Astermark J, et al. International consensus recommendations on the management of people with haemophilia B [J]. Ther Adv Hematol, 2022, 13: 20406207221085202

[5] Saitou M, Okamoto M, Nagaoka R, et al. Congenital hemophilia A diagnosed with postoperative hemorrhage after thyroidectomy for papillary thyroid carcinoma: a case report [J]. Surg Case Rep, 2021, 7(1): 189

[6] 王贤, 夏茂, 夏永泉, 等. APTT 纠正试验检测方法的建立及 临床应用[J]. 国际检验医学杂志, 2021, 42(4): 497-500

[7] Syed YY. Nonacog Beta Pegol: A Review in Haemophilia B [J]. Drugs, 2017, 77(18): 2003-2012

[8] Curtin J, Santagostino E, Karim FA, et al. Simplifying surgery in haemophilia B: Low factor IX consumption and infrequent infusions in surgical procedures with rIX- FP [J]. Thromb Res, 2020, 188: 85-89

[9] van Galen KP, Engelen ET, Mauser- Bunschoten EP, et al. Antifibrinolytic therapy for preventing oral bleeding in patients with haem ophilia or Von Willebrand disease undergoing minor oral surgery or dental extractions [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2019, 4(4): CD011385

[10] Dougall A, Apperley O, Smith G, et al. Safety of buccal infiltration local anaesthesia for dental procedures [J]. Haemophilia, 2019, 25(2): 270-275

[11] Hazendonk HCAM, Preijers T, Liesner R, et al. Perioperative replacement therapy in haemophilia B: An appeal to “B”more precise [J]. Haemophilia, 2018, 24(4): 611-618

[12] Escobar MA, Brewer A, Caviglia H, et al. Recommendations on multidisciplinary management of elective surgery in people with haemophilia [J]. Haemophilia, 2018, 24(5): 693-702

[13] Hotea I, Brinza M, Blag C, et al. Current therapeutic approaches in the management of hemophilia- a consensus view by the Romanian Society of Hematology [J]. Ann Transl Med, 2021, 9(13): 1091

[14] Chapin J, Bamme J, Hsu F, et al. Outcomes in Patients With Hemophilia and von Willebrand Disease Undergoing Invasive or Surgical Procedures [J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2017, 23(2): 148-154

[15] Sallami S, Baccouche H, Mahjoub S, et al. Extracorporeal lithotripsy in patients with hemophilia: systematic review [J]. Tunis Med, 2015, 93(1): 1-4

[16] 王金乐, 朱淼勇, 林银凤, 等. 血友病 A 患者上尿路结石碎石 治疗的初步探讨[J]. 数理医药学杂志, 2018, 31(5): 635-637

[17] Kural AR, Demirkesen O, Alici B, et al. Bilateral percutaneous nephrolithotomy in a patient with hemophilia A disorder [J]. Urol Int, 2007, 78(4): 370-373

[18] Barone B, Crocetto F, Vitale R, et al. Retrograde intra renal surgery versus percutaneous nephrolithotomy for renal stones >2 cm. A systematic review and meta- analysis [J]. Minerva Urol Nefrol, 2020, 72(4): 441-450

[19] Jones P, Mishra D, Agrawal M, et al. Outcomes of Ureteroscopy vs Mini-Percutaneous Nephrolithotomy for Pediatric Upper Urinary Tract Calculi: Comparative Nonrandomized Outcomes from Two Tertiary Endourology Referral Centers [J]. J Endourol, 2020, 34(7): 735-738

[20] 李建兴, 肖博. 软性输尿管镜手术临床应用要点[J]. 临床泌尿外 科杂志, 2018, 33(7): 507-510

[21] 胡卫国, 李建兴. 泌尿系结石的激光治疗现状[J]. 临床外科杂 志, 2020, 28(2): 183-185.  

张凤龙,胡卫国,黄忠月,等.输尿管软镜碎石术治疗肾结石合并血友病 B1 例报告[J]. 泌尿外科杂志（电子版）,2022,14(4):71-75. DOI:10.20020/j.CNKI.1674-7410.2022.04.15

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血友病是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血 性疾病，分为血友病 A （hemophilia A，HA） 和血 友病 B （hemophilia B, HB），HA 缺乏凝血因子Ⅷ （factor Ⅷ，FⅧ），HB 缺乏凝血因子Ⅸ （factor Ⅸ， FⅨ），HB 发病率约为 1/25 000，仅占血友病患者 的 15%~20%[1] 。肾结石合并血友病患者需要手术治 疗时，出血风险增高。肾结石合并 HA患者行输尿管 镜取石手术治疗有个案报道[2-3] ，但是对于肾结石合 并发病率更低的 HB，国内外均缺少内镜手术治疗的 报道。2021 年 9 月北京清华长庚医院泌尿外科应用 经 尿 道 输 尿 管 软 镜 手 术 （retrograde intra- renal surgery，RIRS） 治疗肾结石合并 HB 患者一例，手 术顺利，术后恢复良好，现报告如下。

1 病历摘要 

患者男，55 岁，主因“反复肉眼血尿半年余” 入院。既往：HB病史 27年，无泌尿系结石病史，无 相关检查及治疗。查体：一般状态良好，双肾区无叩 痛，双侧输尿管走行区无压痛。血小板：169×109 /L； 血钙：2.11 mmol/L；凝血酶时间 （thrombin time， TT）：17.6 s，凝血酶原时间 （prothrombin time， PT）：11.3 s，凝血酶原时间活动度 （prothrombintime activity，PTA）：104.4%，凝血酶原时间比 值 （prothrombin time ratio，PTR）：0.93，国际标 准 化 比 值 （international normalized ratio， INR）： 0.93， 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 （activated partial thromboplastin time，APTT）：37.3 s，纤维蛋白原 测定（fibrinogen coagulative time, FIB）：1.79 g/L， D-二 聚体 （D- dimer）：<0.15 mg/LFEU，纤维蛋 白 （原） 降解产物 （fibrinogen degradation product， FDP）：<2.5 mg/L；Ⅸ因子活性 （FⅨ：C）：2.5%， Ⅸ因子抑制物：0；肌酐：106.5 μmol/L；尿常规： 红细胞数量：1 563.80/μl，白细胞数量：74.30/μl。 

术 前 尿 路 平 片 （kidney and upper bladder， KUB）（图 1）：双肾结石、胆囊结石。CT 尿路成 像 （CT urography, CTU）：右肾下盏结石，长径 约 2 cm，平均 CT值 1 300 HU；左肾萎缩、左肾下 盏结石，长径约 4 cm，平均 CT值：1 500 HU；胆 囊结石。

围手术期准备：①术前评估：患者 FⅨ因子活 性 （FⅨ：C）：2.5%，临床分型属于中间型 （见表 1）。②替代治疗预实验：计算公式 FⅨ需要输注剂量 （IU） =体质量 （kg） ×期望 FⅨ：C升高水平 （%） × 1.0[1] ，患者体质量 62 kg，术前预实验按照给药剂量 900 IU计算，期望FⅨ：C升高水平 （%） =900 IU÷ 62 kg=14.5% 。 应 用 人 凝 血 酶 原 复 合 物 （human prothrombin complex concentrate， PCC）（ 商 品 名：康舒宁，200 IU/瓶） 进行预实验，静脉输液给 药，用药后 FⅨ：C 达到了 25%，比用药前增高了 22.5%，达到了期望值 （见表 2）。③替代治疗方案： 根据手术的出血类型选择替代治疗 FⅨ：C需要达到 的预期水平，根据 RIRS 手术方式，术前 FⅨ：C 水 平设定为 65% （见表 3）。根据公式计算需要应用重 组人凝血因子Ⅸ总量是4 000 IU。④术后监测FⅨ：C、 APTT，调整用药方案，血尿减轻后降低用药剂 量 （见表 4）。

多 学 科 诊 疗 （multi- disciplinary treatment， MDT）：麻醉科、重症医学科、血液科、输血科、护 理组共同制定以上预实验和替代治疗方案以及其他 应对策略，例如：避免气管插管损伤咽喉，引起血肿，根据手术时长，术中应用喉罩通气；围手术期 避免使用可能引起低凝血酶原血症的药物。 手术策略：双肾结石长径均大于 2 cm，CT 值>1 000 HU，结石硬度大，且均位于下盏，不 适合体外冲击波碎石术 （extracorporeal shock wave lithotripsy， ESWL） 治 疗 。 经 皮 肾 镜 碎 石 取 石 术 （percutaneous nephrolithotomy，PCNL） 通道需 要经过肌肉组织、肾实质，根据出血类型评估 （表 3），出血风险较大，对替代治疗要求高，亦不是首选治 疗方案。通过CTU测量右肾肾盂肾下盏夹角 （infundibulopelvic angle，IPA） 39° （见图 2，3），右肾下 盏结石适合 RIRS。左肾重度萎缩，故左肾下盏结石 随诊观察。

手术治疗：全身麻醉，患者截石位，消毒铺单后 静脉注射重组人凝血因子Ⅸ （贝赋） 1 000 IU。经尿 道置入 Storz F8/9.8 输尿管镜，超滑导丝引导下探 查右侧输尿管至连接部，未见异常。沿导丝推入 12/ 14F 46 cm 输尿管镜鞘，应用一次性电子输尿管软 镜上行至肾盂，镜下见不规则黄褐色结石填充右肾下 盏，长径约 2.0 cm，0.9%氯化钠冲洗液 （3 000 ml） 重力作用灌注，200 μm钬激光光纤，能量 1.2 J，频 率 15 Hz，“碎块化”模式碎石，取石网篮取石，部 分小盏结石与肾盏黏膜粘连，手术时间为 150 min。 考虑手术时间较长，创面大，消耗凝血因子多，术 中决定分期手术治疗，术毕，放置 6F/26 cm输尿管 支架管 （双 J管），留置尿管。一周后行二期 RIRS处 理残余结石，结石碎片尽量以取石网篮取出，小的 结石碎屑应用“爆米花”模式充分粉末化，激光参 数：0.8 J×10 Hz，查无结石残留，无残石引起梗阻 风险，可不留置双 J管，省去术后再次取出双 J管的 步骤，仅留置尿管。手术用时 71 min，术中平稳， 出血少。

结果：患者术后生命体征平稳，无腰背部疼痛 等不适，各项化验结果未见明显异常，复查 KUB （图 4）：右肾未发现残余结石。结石成分分析：一水 草酸钙。为方便观察血尿情况，术后第 5 天拔出尿 管，排尿顺畅，尿色清亮。住院期间无出血、血栓 及凝血抑制物生成等替代治疗引起的不良事件。

2 讨论 

HB 发病率极低，因此缺少相关手术病例报道。尽管 HA 和 HB 之间存在相似之处，但 FⅧ和 FⅨ蛋 白大小和结构的差异，意味着不能简单地将 HA 的 数据应用到 HB 患者[4] 。本例肾结石合并 HB 患者成 功应用分期 RIRS治疗，此类患者内镜手术治疗罕见 报道。

轻型血友病患者临床表现不典型，实验室检查 中仅 APTT 轻度延长或正常，很多患者因其他疾病 行手术治疗，术后发生不明原因的出血并发症，最 终依赖凝血因子活性测定确定诊断[5] 。可能影响 APTT 延长的两种因素是凝血因子缺乏和凝血抑制 物存在，二者是制定临床治疗方案的重要指标，不 同因素对应的治疗策略有很大的差异。如存在凝血 抑 制 物 ， 可 干 扰 APTT 和 凝 血 因 子 结 果 ， 造 成 APTT 假性延长、凝血因子假性减少，此时如果应 用替代治疗补充凝血因子会增加血栓发生的风险。 外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略 等可影响血友病患者产生凝血抑制物。与 HA 相比， HB 伴抑制物患者治疗效果不及 HA，且可能引起过 敏、肾病综合征等不良反应[1] 。本例患者在预实验中 应用 PCC 后，FⅨ：C 水平明显升高，达到预期水 平，证明替代治疗方案有效，反之则考虑可能存在 凝血抑制物，需更换治疗药物。APTT 纠正试验可 帮助临床筛查可能导致 APTT 延长的两种因素，为 治疗方案提供参考[6] 。

替代治疗药物目前国内有 PCC、新鲜冰冻血浆 和重组人凝血因子Ⅸ。其中 PCC 含有多种凝血因 子，各种凝血因子半衰期不同，重复给药时，半衰 期长的凝血因子容易蓄积，增加血栓的风险；血浆 同样含有多种凝血因子，但凝血因子含量低，200 ml 血浆含有 FⅨ不足 200 IU，且半衰期短，需频繁给 药[7] ，增加输血量的同时有可能导致容量负荷过重和 输血相关的肺损伤。高渗透压的血浆导致组织液进 入血液，同时凝血因子迅速向组织弥散，进一步导 致凝血因子和血小板稀释性减少，加重患者的凝血 功能异常。重组人凝血因子Ⅸ是单一的凝血因子， 但是半衰期短，频繁给药时也会促进凝血抑制物产 生，用药剂量过多或过少可导致血栓或出血的风 险[8] ，药品费用也相对较高。

为了减少替代治疗的费用，口腔科相关研究认 为抗纤溶药物可以取代或减少血友病患者对凝血因 子治疗的需求[9-10] 。但是口腔科手术切口表浅，出血 易被发现，处理也相对容易，肾、输尿管出血初期 不易被发现，形成血块可引起梗阻，再次手术止血 和清理血块难度大，因此口腔科的方案并不适用于 肾结石合并血友病的治疗。本例替代治疗初期时使 用重组人凝血因子Ⅸ，保证治疗效果和减少药物不 良反应；术后肉眼血尿逐日减轻，结合 FⅨ：C 和 APTT 结果，第 4 天时改用小剂量 PCC，维持疗效 同时减少治疗费用。

替代治疗新药物研发方向主要是延长半衰期，减 少出血、血栓风险和抑制物的产生[7-8] 。2021 年 4 月 我国药品监督管理局批准艾诺凝血素 α （rFⅨ-Fc， 商品名：赛玖凝） 用于 HB患者的控制出血、常规预 防以及围手术期的出血管理，是首个在中国境内获 批的长效重组凝血因子Ⅸ，为临床医生在围手术期 治疗过程中提供了更多的手段，减少了替代治疗的 相关风险，增加了患者的依从性。

替代疗法有效但是昂贵，患者个体差异很大， 给药策略需要个体化。根据体重和期望 FⅨ：C升高 水平，按照公式计算需要输注的 FⅨ剂量是最常用的 方法，但是只能粗略估计输注后 FⅧ和 FⅨ的最大血 浆浓度，没有考虑每个患者的清除率、分布体积、 和半衰期等因素。有学者认为构建群体药代动力学 模型，通过药代动力学指导下的剂量可以提供更精 准的个体化的给药策略，减少出血和血栓的发生， 降低治疗成本[11] 。因此需要一个由血液科、泌尿外 科、麻醉科、药剂科组成的多学科团队进行协调治 疗[12] ，根据患者年龄、体重、肝肾功能等因素，结合 手术部位、手术时长，失血量等，制定更精准的治 疗方案，将凝血因子维持在最佳的预设水平，防止 出血和血栓的发生[13-14] 。

在治疗方式的选择上，观点不一。Sallami等[15] 系统回顾 1985 年至 2013 年共 25 位接受 ESWL 治疗 的尿路结石患者 （合并 HA18人、HB7人），结石直 径 6~21 mm，结石清除率 （stone free rate，SFR） 为 82%，其中 4名患者出现失血性休克、肾周血肿等 严重并发症，作者认为 ESWL 治疗合并血友病的尿 路结石患者安全有效。但笔者认为该报道的出血并 发症发生率较高，ESWL 并不是理想的首选治疗方 式。肾结石合并 HA行 PCNL手术成功的案例也有报 道，国内报道 23 例上尿路结石合并 HA 患者接受手 术治疗，其中 ESWL 3例，输尿管镜碎石术 （ureterscopic lithotripsy，URL） 16例，PCNL 4例，术 后血红蛋白水平下降超 20 g/L 1例，出现Ⅷ因子抗 体 1例，作者认为围手术期只需要相对低剂量、短疗 程的凝血因子替代治疗，安全性和成功率均较高[16] 。 Kural等[17] 报道一例双肾鹿角形结石合并重症 HA 患 者，先后两次 PCNL 手术治疗双肾结石，术前应用重组凝血因子Ⅷ替代治疗，术后出现左肾被膜下出 血，作者认为应谨慎对待这类患者。HB 发病率更 低 ， 尚 未 见 PCNL 治 疗 肾 结 石 合 并 HB 的 报 道 。 RIRS 通过人体自然腔道进镜，对肌肉等组织损伤 小，更适合肾结石合并血友病的患者。RIRS和PCNL 在治疗直径大于 2 cm 的肾结石方面，前者并发症发 生率更低[18] ，在年龄≤16岁的人群中，RIRS 的安全 性也高于 PCNL[19] 。所以对于肾结石合并血友病的患 者，RIRS可能更具有优势。术中需要尽量减少对集 合系统黏膜和实质的损伤，减少出血[20] ，碎石策略以 碎块化为主，尽量应用取石网篮取净结石，小的 结石碎屑应用爆米花模式[21] 充分粉末化，必要时可以 多期手术，如果无明显残石可以无管化，以上各种 措施的目的是减少排石过程和双 J管刺激导致的出血 风险。

综上所述，血友病发病率低，临床表现隐匿， 手术出血风险极高，所以术前准确诊断和进行相应 的准备非常重要，对于既往有自发性出血、无法解 释的手术出血病史或家族史患者，应重视凝血功能 检查结果，如 APTT 在正常范围高值或升高，需进 一步查凝血因子活性及抑制物。术前根据血友病临 床分型及出血类型，按照替代治疗计算公式，制定 替代治疗方案，围手术期需要密切监测凝血因子活 性。新型替代药物的应用，有望使肾结石合并血友 病的治疗简易化。RIRS 损伤小，出血少，并发症 低，相比较其他治疗方式更有优势。

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