摘要：目的 探讨富含亮氨酸的重复序列蛋白 （leucine-rich repeat-containing protein 31，LRRC31） 在前列腺癌 （prostate cancer，PCa） 患者中的表达水平及对临床预后意义。方法 通过在肿瘤基因图谱 （the cancer genome atlas，TCGA） 数据库下载并分析前列腺相关患者基因表达数据共 500例，其中前列腺癌数据 490例， 导管及小叶肿瘤 9例，囊性、黏液性及浆液性肿瘤 1例。明确 LRRC31在前列腺癌组织与正常前列腺组织之间的 表达差异，分析LRRC31的表达与前列腺癌患者年龄、分期以及总生存时间的相关性，探讨LRRC31对于前列腺 癌细胞的作用机制。结果 LRRC31在前列腺癌细胞中的表达水平明显高于其在癌旁组织中的表达水平，差异有统计学意义 （P=0.022），LRRC31的表达在患者年龄分布上差异无统计学意义 （P=0.347）；高表达 LRRC31 的前列腺癌患者的 T 分期明显高于低表达的患者，差异有统计学意义 （P<0.001）；发生周围淋巴结受累的前列腺癌患者的 LRRC31的表达水平与未发生周围淋巴结受累的患者的 LRRC31的表达水平比较，差异无统计学意义 （P=0.123）；LRRC31低表达的前列腺癌患者的总生存期明显优于 LRRC31高表达的前列腺癌患者，差异 有统计学意义 （P=0.024）。根据基因集富集分析 （gene set enrichment analysis，GSEA） 结果表明，LRRC31 可能通过多种细胞代谢途径及细胞通路影响前列腺癌的发生，包括谷胱甘肽代谢、Notch信号通路、苯丙氨酸代 谢、RIG-I样信号通路、RNA降解、小细胞肺癌及泛素介导的蛋白水解途径。结论 LRRC31基因与前列腺癌 患者的不良预后相关，可以作为前列腺癌的独立危险因素。

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前列腺癌 （prostate cancer，PCa） 是男性泌尿 生殖系统中最常见的肿瘤之一，其病死率在西方国 家恶性肿瘤中排名第二，已成为全球第四大常见癌 症[1] 之一。根据美国癌症协会 （the American Cancer Society，ACS） 的统计，2021年美国前列腺癌的发 病率 占男性所有肿瘤的 26%，发病人数则达到了 248 530例，前列腺癌的病死率更是占男性所有恶性 肿瘤病死率的 11%，达到了 34 130例[2] 。虽然亚洲地 区的前列腺癌发病率远低于西方国家，但近年来已 呈现明显的上升趋势。2003年前列腺癌的发病率为 6.35/10 万，而 2015 年前列腺癌的发病率已上升至 10.23/10 万，病死率为 4.36/10 万[3] 。目前，早期发 现前列腺癌的方式主要通过直肠指诊、血清前列腺 特异性抗原 （prostate specific antigen，PSA） 监测 以及前列腺穿刺活检。其中，直肠指诊的检查方式 主要与检查者的经验有关，主观性较强；血清 PSA 监测虽然灵敏度高，但其特异性不强，容易受到其 他因素影响；而前列腺穿刺活检是一种有创的检查，大多数患者不愿意在筛查阶段便使用这样的检 查方式，并且有假阴性的可能。因此，寻找一种无 创的筛查方式，以及探究前列腺癌的发生、发展的 相关机制，改善患者预后，成为了目前研究的热点。 

富含亮氨酸的重复序列蛋白 （leucine- rich repeat-containing protein 31，LRRC31） 能通过抑制 非同源末端连接修复途径 （non- homologous endjoining，NHEJ） 抑制 DNA 双链的修复，紊乱细胞 周期[4] ，因此本研究探讨 LRRC31在前列腺癌患者中 的表达水平及临床预后意义，以寻求一种新的前列 腺癌早期诊断及靶向治疗的方向。

1 资料与方法
1.1 临床资料
1.2 分析方法
1.3 统计学处理

2 结果
2.1 LRRC31在前列腺癌组织中的表达
2.2 LRRC31 的表达与前列腺癌患者临床病理相关性分析
2.3 LRRC31 基因的表达与前列腺癌患者预后的影响
2.4 LRRC31 高表达水平的 GSEA 分析

3 讨论

3 讨论 

我国前列腺癌的发病率逐年上升[3] ，虽然基于 PSA 的早期诊断已显著提高了患者的生存期，但是 基于 PSA的升高的过度诊断及过度治疗也随之增长， 甚至限制了 PSA 对前列腺癌诊断的临床价值[5-6] 。通常情况下进行前列腺穿刺活检是通过 PSA 水平来界 定的[7] ，但是 PSA是组织特异性而非肿瘤特异性，有 许多因素干扰 PSA 的检测结果，并且前列腺癌穿刺 活检作为一种侵入性的检查手段，无法监测原发肿 瘤的变化。 

目前有研究表明，循环肿瘤细胞 （circulating tumor cells，CTCs） 作为一种非侵入性的新型诊断 标志，有助于肿瘤微环境的早期发现和预后评估， 在治疗检测以及个体化治疗中具有重要的临床意 义[12] 。CTCs是指从肿瘤原发灶或者转移灶通过主动 或者被动的方式入血，并且逃避了免疫杀伤而存活 的肿瘤细胞[8] 。CTCs检测能及时反映原发肿瘤的发 展情况，辅助判断病情进展，具有无创、便捷、可 重复检测的优点[9] 。因为 CTCs和肿瘤原发灶具有相 似的基因型和表型，所以它比 PSA 检测具有更高的 特异性，相较于前列腺穿刺活检，CTCs检测更加快 捷、微创，并且能够反映疾病的动态变化[10] 。但是目 前关于 CTCs检测在临床实际应用中最大的问题是检 测技术的局限性，以及需要更大的样本量对实验结 果进行验证，以获得更客观、更准确的结论。因此 也需要更多的检测指标与 CTCs检测相结合，作为辅 助诊断前列腺癌的指标。 

已有研究发现，LRRC31 在乳腺癌细胞中能够 通过抑制非同源末端连接修复途径抑制 DNA 双链的 修复，并且 LRRC31 通过竞争性结合 Ku70、Ku80、 ATR 和 MSH2 抑制 DNA-PKcs 募集和激活，削弱 NHEJ修复反应[4] 。此研究为乳腺癌提供了一个新的 治疗靶点，为 LRRC31 作为肿瘤治疗靶点及预后诊 断新指标提供了理论支持，但是关于 LRRC31 在前 列腺癌中的作用尚未完全清楚。 

本研究利用 TCGA 数据集，确认了相较于正常 前列腺组织，LRRC31 在肿瘤样本中的表达水平显 著上调。同时随着 LRRC31 的表达水平提高，患者 发生肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加的 风险会逐渐升高。此外，LRRC31 低表达的前列腺 癌患者的总生存期要明显优于 LRRC31 高表达的前 列腺癌患者。这些结果说明，LRRC31 高表达与前 列腺癌患者的不良临床特点有关，前列腺组织 LRRC31表达失调与前列腺癌的发病进程相关，可预测 前列腺癌的发病进展及恶性程度。并且 LRRC31 可 作为一个预后因子，可作为判断预后的潜在生物标 志物。 

为了进一步探讨 LRRC31 的表达是通过何种途 径影响前列腺癌的发生及患者的预后，本研究以 Hallmark 基因集作为参考基因集，对 LRRC31 进行 GSEA 分析 KEGG 富集分析，结果表明，LRRC31参与了谷胱甘肽代谢、Notch信号通路、苯丙氨酸代 谢、RIG-I样信号通路、RNA 降解、小细胞肺癌及 泛素介导的蛋白水解途径，而 Notch信号通路影响细 胞正常形态发生的多个过程，包括多功能祖细胞的 分化、细胞凋亡、细胞增殖及细胞边界的形成[11] 。因 此 Notch 信号通路的改变也推测了 LRRC31 作为前 列腺癌预后标志物及治疗靶点的潜力。这方面佐证 了 LRRC31 在前列腺癌发生发展作用的猜想，提示 LRRC31 可能通过以上信号通路或分子生物学过程 影响前列腺癌细胞的细胞增殖分化侵袭。

综上所述，本研究通过生物信息学方法对前列 腺癌大样本测序数据进行分析，揭示了 LRRC31 在 前列腺癌中可能发挥的治疗作用和预后预测价值， 为接下来进一步探索 LRRC31 的生物学功能及其作 用机制提供了线索和依据。由于本研究的数据仅来 源于 TCGA 数据库，缺少额外的数据集来验证，因 此缺乏互相对比的数据集。并且随着医疗水平的进 步，人们进行体格检查的意识增强，前列腺癌的发 现较为早期，预后较好，因此对于前列腺癌患者总 生存期的分析时间选取较短，以及缺乏对 LRRC31 在前列腺癌中作用机制的更进一步研究。生物信息 学分析的结果最终需依托于大量的实验验证，未来 的研究将结合临床实际，收集相关临床资料，开展 基因功能和机制验证进行研究。

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