摘要：目的 探讨膜蛋白 （membrane proteins，MP） 在膀胱癌 （bladder cancer，BLCA） 预后中的作用，并建立一种基于 MP 预测 BLCA 患者生存的预后模型。方法 从癌症基因组图谱 （the cancer genome atlas， TCGA） 数据库下载 BLCA的 MP序列数据，测定肿瘤组织和正常组织 MP的差异表达并进行功能富集分析。通 过单变量和多变量Cox回归分析鉴定独立预后相关MP，构建风险评分模型。绘制Kaplan-Meier和受试者工作特 征 （receiver operating charac teristic，ROC） 曲线来评估该预后模型的性能。建立列线图，验证其预后价值和 关键 MP的表达。结果 在筛选出的 395个蛋白中，有 243个上调，152个下调。根据单因素及多因素生存分析 发现三个独立的预后相关蛋白 （PCDHGA2、ITGB7、FLRT2），并构建预后模型。根据预后模型，高危亚组患 者总生存期低于低危亚组患者，ROC曲线下面积为 0.725和 0.709。对 TCGA数据库的数据进行分析，进一步验 证了预后分析模型，建立了线型图，MP对 BLCA的预后有良好的预测价值。结论 开发并验证了 BLCA良好 的预后模型，该模型可能有助于开发BLCA患者预后的新生物标志物。

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刘恒,朱建国,朱国华,等. 膀胱癌膜蛋白相关预后模型的构建与验证[J]. 泌尿外科杂志（电子版）,2022,14(1):48-53. DOI:10.3969/j.issn.1674-7410.2022.01.013.

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膀胱癌 （bladder cancer，BLCA） 是泌尿系统 最常见的恶性肿瘤之一[1] 。尽管当前已有多种临床诊 疗手段用于 BLCA 的治疗，但因其复发率高、易转 移的特性，BLCA 患者的 5 年生存率仍较低[2] 。因 此，开发新的诊断和治疗方法、预后的生物标志物 至关重要。膜蛋白 （membrane protein，MP） 是细 胞膜的重要组成部分，在物质运输、信号传导和细 胞间识别等多种细胞功能中发挥着重要作用。有研 究发现，真核细胞编码的蛋白质中 MP高达 30%，且 其中超过 60%可作为药物治疗的靶点[3] 。全面研究 MP 的功能，将有助于了解 MP 在 BLCA 中的作用。 因此本研究从癌症基因组图谱 （The Cancer Genome Atlas，TCGA） 下载了膀胱癌相关的 MP 序 列数据及其相关的临床信息，筛选出正常 （或癌 旁） 组织与肿瘤组织样本间的 MP差异表达。基于这 些差异 MP进行一系列生物信息学分析，最终确定了 三个独立的预后相关 MP，并进行预后预测模型构 建，研究结果报告如下。

1 资料与方法
    1.1 组织样本来源及数据处理
    1.2 KEGG 通路和 GO 富集分析
    1.3 蛋白互作（protein proteininteraction，PPI）网络 构建和模块筛选
    1.4 BLCA 患者 MP 筛选及预测模型的构建
    1.5 验证预测模型的性能
    1.6 验证 MP 的预后价值和表达水平

2 结果
    2.1 筛选得到差异表达的 MP
    2.2 差异表达MP的GO和KEGG途径富集分析
    2.3 PPI网络建设和预后因子筛选
    2.4 验证差异 MP 的预后价值
    2.5 预后相关风险评分模型的构建与分析
    2.6 列线图的构建
    2.7 评估临床参数的预后价值

3 讨论

3 讨论 

越来越多的证据证实，MP在癌变过程中发挥了 重要作用[4] 。本研究表达的功能通路分析显示，不同 MP在蛋白通路活性的调节、转移酶的活性、离子通 路的活性调节等分子功能中具有较高的富集程度。 有研究表明，人类疾病的发生和发展与酶的活性程 度、蛋白通路活性的调控相关[5-6] 。相关离子通路的 活性也是调控细胞功能的重要因素。本研究还建立 了差异 MP的蛋白-蛋白相互作用网络，利用 TCGA 队列进行分析，通过多元逐步 COX 回归分析，建立 了预测膀胱癌的风险模型，可以筛选出预后较差的 膀胱癌患者，以便于临床医生提早进行干预治疗。 预后模型中的 3个 MP基因已被证明在肿瘤的发生和 发展中发挥重要作用[7] 。PCDHGA2 参与细胞粘附， 促进甲状腺癌的进展[8] ；ITGB7通过靶向糖酵解参与 重塑三阴性乳腺癌免疫微环境；FLRT2可以作为评 估 PRAD 中肿瘤免疫状态和风险分层的指标[8-9] 。然 而，这 3 种 MP 基因对 BLCA 的作用机制尚不清楚， 进一步探索其可能机制极具应用价值。

综上所述，本研究利用一系列生物信息学技 术，系统地分析了在膀胱癌中差异表达的 MP的表达 及预后价值，最终确定了 3 个独立的预后相关 MP， 并成功构建了有效预测 BLCA 患者预后的预后风险 评估模型，为 MP成为膀胱癌新的治疗靶点和预后生 物标志物的开发提供了依据。

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